تتميز أدوية قليل النوكليوتيد، نظرًا لبنيتها الكيميائية الفريدة، بخصائص شبيهة بالعقاقير دون المستوى الأمثل. لديهم وزن جزيئي أكبر، ومحبة قوية للماء، وشحنة سالبة عالية، وعدم التوافق مع مبادئ ليبينسكي، وغالبًا ما تظهر خصائص حركية دوائية ضعيفة، وغير قادرة على اجتياز الأغشية البيولوجية، لتحقيق تأثيرات خارج الهدف-.
تلعب الخواص الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية لأدوية قليل النوكليوتيد دورًا أساسيًا في تشكيل خصائصها الدوائية، مما يميزها عن الجزيئات الصغيرة وأدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.
امتصاص الخلايا والنقل
عادةً ما تمارس أدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة تأثيراتها العلاجية عن طريق الارتباط بأهداف قابلة للذوبان خارج الخلية أو مستقبلات سطح الخلية. في المقابل، يجب أن تدخل أدوية قليل النوكليوتيد إلى الخلايا لتمارس تأثيرها الدوائي. عندما ترتبط هذه الأدوية بالبروتينات الموجودة على سطح الخلية، يتم التخلص منها بسرعة من مجرى الدم، لتوزيعها خارج الأوعية الدموية. ثم يتم تناولها بواسطة الأنسجة ومن ثم استيعابها في الإندوسومات المبكرة. ومن هناك، يتم إطلاقها ودخول السيتوبلازم أو نواة الخلية لاستهداف mRNA، وبالتالي إثارة تأثيرات علاجية أو توليد سمية. بمجرد دخول الأدوية إلى الأنسجة، يمكن استقلابها إلى أجزاء مختلفة-بأحجام مختلفة بواسطة النيوكلياز. يمكن للأجزاء السليمة أو الأصغر حجمًا أن تخرج من الخلية من خلال عمليات مثل تخلل غشاء الخلية، أو إطلاق الحويصلة، أو إفراز الإكسوسوم في البول.
تتضمن عملية الاستيعاب الخلوي لأدوية قليل النوكليوتيد كلا من "المسارات الإنتاجية" و"المسارات غير المنتجة". يعتمد "المسار الإنتاجي" على البلعمة بواسطة الخلايا غير البلعمية- والاتجار داخل الخلايا داخل الإندوسومات. الأدوية التي تهرب من الإندوسومات تدخل السيتوبلازم أو نواة الخلية لتمارس تأثيراتها الدوائية. ومن ناحية أخرى، يعتمد "المسار غير الإنتاجي" على البلعمة عن طريق الخلايا البلعمية، على تراكم الأدوية داخل الليزوزومات، حيث يتم تحللها أو تصفيتها. تمر غالبية الأدوية التي تدخل الخلايا عبر "المسار-غير المنتج"، مما يؤدي إلى تراكم الأدوية داخل الليزوزومات. يتم إطلاق جزء صغير فقط، يتم تناوله بواسطة السيتوبلازم و/أو نواة الخلية، ويصل في النهاية إلى الحمض النووي الريبي المستهدف. يوجد داخل الاندوسومات العديد من مستقبلات Toll like (TLRs) المرتبطة بالمناعة الفطرية. عندما تتعرف TLRs على الأدوية التي تدخل الإندوسومات، فإنها قد تؤدي إلى تنشيط الإنترفيرونات والسيتوكينات الأخرى، مما يؤدي إلى آثار جانبية محتملة للالتهابات.
باختصار، فهمالحركية الدوائيةيعد التحليل الحيوي لأدوية قليل النوكليوتيد أمرًا بالغ الأهمية نظرًا لخصائصها المميزة، والتي تتطلب منها التنقل في المسارات الخلوية المعقدة للعمل العلاجي مع احتمالية تحفيز الاستجابات المناعية.
