تصوير التوزيع الحيوي للجسم بالكامل في NHPs|125I سبيكت

إن فهم مكان توزيع العلاج في الجسم هو جزء من تطوير الأدوية قبل السريرية. يمكن للحركية الدوائية للبلازما وصف التعرض الجهازي، لكنها لا تقول شيئًا بمفردها عن كيفية انتشار المركب عبر الأنسجة، أو كيفية تغير التعرض المرتبط بالأنسجة بمرور الوقت.

تجيب دراسات توزيع الأنسجة التقليدية على هذا السؤال عن طريق أخذ العينات النهائية والتحليل خارج الجسم الحي للأعضاء المحصودة. يوفر التصوير الجزيئي طريقًا تكميليًا: دمج نويدات مشعة مناسبة في مقالة الاختبار، ثم تصور وقياس التوزيع المرتبط بالتتبع - في الجسم الحي، وكرر القياس في نفس الحيوان في نقاط زمنية متعددة.

حالة من ندوة الويب الخاصة بشركة Prisys Biotechnologiesالتصوير الجزيئي في نماذج NHP لتطوير الأدوية الانتقاليةيوضح النهج مع تدار عن طريق الوريد¹²⁵لقد قمت-بتصنيف المقالة الاختبارية على-الرئيسيات غير البشرية (NHPs). تم تصميم الدراسة لمتابعة توزيع الجسم بالكامل-مع مرور الوقت واستخلاص قياسات مستوى الأعضاء-من بيانات التصوير.

توضح هذه الحالة كيف يضيف التصوير الجزيئي بُعدًا طوليًا ومكانيًا إلى أعمال التوزيع الحيوي التقليدية، مع ترك خيار التأكيد خارج الجسم الحي مفتوحًا للدراسات التي تحتاج إليه.

التعرض للأدوية ليس موحدًا في جميع أنحاء الجسم. يؤثر التوزيع على الأعضاء والأنسجة الفردية على النشاط الدوائي، وتفاعل الهدف، والتعرض خارج الهدف، والسلامة.

وهذا الأمر مهم للغاية بالنسبة للطرائق التي يعتمد نشاطها البيولوجي على توطين الأنسجة. غالبًا ما تتطلب المواد البيولوجية والببتيدات والأجسام المضادة والعلاجات المعتمدة على الأجسام المضادة-والعلاجات الخلوية والمركبات ذات العلامات الإشعاعية فهمًا لكيفية انتقال المادة المُدارة من الدورة الدموية إلى الأنسجة المستهدفة-والأنسجة غير المستهدفة.

يصف PK البلازما التقليدية التعرض النظامي من خلال معلمات مثل Cmax وAUC والتخليص. ومع ذلك، فإن تركيز البلازما لا يتنبأ بتعرض الأنسجة. قد يتم توزيع مركبين لهما ملفات PK متشابهة في البلازما بشكل مختلف تمامًا.

توفر دراسات التوزيع الحيوي الطبقة المفقودة من خلال الإجابة على سؤال مختلف: أين تذهب المادة التي يتم تناولها، وكيف تتغير الإشارة المرتبطة بأنسجتها بمرور الوقت؟

تستخدم دراسة توزيع الأنسجة التقليدية نقاط زمنية نهائية محددة مسبقًا. يتم القتل الرحيم للحيوانات في كل نقطة، ويتم جمع الأعضاء، ويتم قياس كمية مادة الاختبار أو المواد الموسومة إشعاعيًا خارج الجسم الحي.

تظل الطريقة راسخة وقيمة. إنه يعطي قياسات مباشرة من الأنسجة المحصودة، ويدعم العمل النهائي الذي لا يمكن للتصوير وحده توفيره، بما في ذلك التوصيف التفصيلي للكيمياء الحيوية أو التشريح المرضي أو الخلوي.

تم تضمين حدود العمل الطولي في التصميم. يساهم كل حيوان عمومًا ببيانات الأنسجة عند نقطة زمنية نهائية واحدة، لذلك تتطلب الدورة الزمنية حيوانات مختلفة في نقاط أخذ عينات مختلفة.

يغير التصوير الجزيئي البنية الزمنية للتجربة. وباستخدام مادة اختبار موسومة إشعاعيًا بشكل مناسب، يمكن تصوير نفس الموضوع بشكل متكرر، مما ينتج عنه سلسلة من الملاحظات بدلاً من القياسات الطرفية المستقلة.

يؤدي ذلك ضمن -تصميم الموضوع إلى الحصول على معلومات حول التوزيع المكاني للمتتبع والتراكم المرتبط بالأعضاء-وتغير الإشارة بمرور الوقت. توضح حالة ندوة Prisys عبر الويب المبدأ بنص- كامل¹²⁵أقوم بالتصوير في NHPs، وأصف التصوير التسلسلي عبر نقاط زمنية متعددة، والتقدير الكمي لمستوى الأعضاء، وتصميم دراسة الجرعات الصغيرة.

يتكون سير العمل من أربع مراحل: اختيار النويدة المشعة، ووضع العلامات الإشعاعية على مقالة الاختبار، والتصوير في الجسم الحي، والتحليل الكمي لبيانات الصورة.

يتبع اختيار النويدات المشعة الخصائص الجزيئية لمقالة الاختبار، والحركية البيولوجية المتوقعة، وطريقة التصوير. تدعم منصة التصوير الجزيئي المعروضة في الندوة عبر الويب كلاً من النويدات المشعة PET وSPECT، بما في ذلك¹⁸F, ⁶⁸جا،⁶⁴النحاس،⁸⁹زر،¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵أنا و^99mح. قوائم العرض¹²⁵أنا بنصف عمر مادي-يبلغ 59.4 يومًا تقريبًا وأقوم بتسمية الببتيدات والبروتينات والأجسام المضادة من بين المركبات ذات العلامات القابلة للتطبيق.

بالنسبة إلى-النويدات المشعة الأطول عمرًا مثل¹²⁵يمكن لـ I، SPECT/CT تصور توزيع المواد الموسومة إشعاعيًا عبر نافذة مراقبة ممتدة. النويدات المشعة PET مثل¹⁸F, ⁶⁸جا،⁶⁴النحاس، و⁸⁹تقدم Zr مجموعات مختلفة من خصائص نصف العمر والحساسية والتصوير، وقد تناسب مقاييس زمنية بيولوجية أقصر أو متوسطة.

إنتاج الصورة ليس نقطة النهاية. يعتمد التصوير الجزيئي الكمي على المعايرة، وبروتوكولات الاكتساب، وإعادة البناء، والمنطقة- ذات الاهتمام أو تجزئة الأعضاء، وتحويل النشاط المقاس إلى مقياس قابل للتفسير بيولوجيًا.

أحد المقاييس المستخدمة على نطاق واسع في أبحاث التوزيع الحيوي هو النسبة المئوية للجرعة المحقونة لكل جرام من الأنسجة (%ID/g). إنه يعبر عن النشاط الإشعاعي المرتبط بالأنسجة-بالنسبة للنشاط المُدار ويطبيع مع كتلة الأنسجة. عندما تتم معايرة بيانات التصوير بشكل مناسب ويمكن تقدير أحجام أو كتل الأعضاء، فإن %ID/g يعطي إطارًا كميًا لمقارنة التوزيع المرتبط بالتتبع - عبر الأعضاء والنقاط الزمنية.

تعتمد دقة القياس الكمي المشتق من الصور- على عدة أشياء في وقت واحد: النويدة المشعة، ونظام التصوير، ومعلمات الاكتساب وإعادة البناء، وتصحيح التوهين والتشتت، وتجزئة الأعضاء، وإجراءات المعايرة، وظروف الدراسة. ولذلك ينبغي تفسير القياسات المستمدة من الصور ضمن إطار التحقق من صحة الدراسة الفردية.

حالة الندوة عبر الإنترنت تستخدم عن طريق الوريد¹²⁵لقد قمت-بتصنيف المقالة الاختبارية للتحقيق فيهاتوزيع أنسجة الجسم بالكامل-.في NHPs.

بدلاً من جمع الأنسجة عند نقطة زمنية طرفية واحدة، تم إجراء التصوير في نقاط زمنية متعددة لمتابعة المادة الموسومة إشعاعياً طولياً. أنتجت الدراسة معلومات مكانية عن توزيع الجسم بالكامل-مع السماح بالمراقبة المتكررة لنفس الحيوانات.

تم استخدام بيانات التصوير لتقييم إشارة التتبع المرتبطة بالأعضاء وحساب محتوى الدواء على مستوى الأعضاء من الامتصاص المُقاس. توضح هذه الحالة التوزيع عبر الأعضاء الرئيسية وتبين كيف يوفر التصوير الجزيئي المعلومات المكانية والزمانية التي لا توفرها بسهولة أخذ العينات الطرفية التقليدية وحدها.

لاحظ أن هذا تم تقديمه كمثال تطبيقي للتصوير الجزيئي، وليس كبديل لتحليل الأنسجة التقليدية. تكمن قيمته في إضافة طبقة طولية في الجسم الحي إلى مجموعة بيانات التوزيع الحيوي.

¹²⁵أنا يناسبني الأسئلة البيولوجية التي تمتد إلى ما بعد نافذة التصوير القصيرة. ويتيح نصف عمرها المادي الطويل نسبيًا-متابعة المواد ذات العلامات الإشعاعية على مدى فترات طويلة؛ لا يزال جدول التصوير المناسب يعتمد على الحرائك الدوائية لمقالة الاختبار وعلى استراتيجية وضع العلامات.

يضيف التصوير الجزيئي في الجسم الحي أكثر من مجرد صورة لتوزيع الأدوية. وتكمن قيمته العلمية في الجمع بين المعلومات المكانية والقياس المتكرر.

أولاً، يتبع التصوير الطولي التغيرات في الإشارة المرتبطة بالأنسجة-داخل نفس الموضوع، مما يقلل من مساهمة التباين بين الحيوانات-عند تقييم التغيرات الزمنية.

ثانيًا، يوفر تصوير الجسم بالكامل-سياقًا مكانيًا. بدلًا من قصر التحليل على الأعضاء المختارة للتجميع الطرفي، يغطي مجال التصوير رؤية أوسع للمكان الذي تذهب إليه المادة الموسومة إشعاعيًا.

ثالثًا، يؤدي التحليل الكمي للصور إلى إنشاء قياسات على مستوى الأعضاء-تكمل بيانات PK البلازما وتركيز الأنسجة التقليدية. يساعد هذا عندما يحتاج الباحثون إلى ربط التعرض الجهازي بالتعرض المرتبط بالأنسجة-.

وأخيرا، يمكن للتصوير أن يفيد تصميم الدراسات النهائية اللاحقة. قد يحدد التصوير الطولي الأعضاء أو النقاط الزمنية التي تتطلب توصيفًا أكثر تفصيلاً خارج الجسم الحي، لذلك يمكن بناء أخذ العينات النهائية حول أسئلة بيولوجية محددة بدلاً من افتراضات محددة مسبقًا.

تتوافق هذه الاستخدامات مع الدور الأوسع للتصوير الجزيئي في التطور قبل السريري الموصوف في الندوة عبر الويب، حيث يغطي التصوير التوزيع الحيوي، والحركية الدوائية، والمشاركة المستهدفة، والديناميكا الدوائية، وتقييم الفعالية، وتقييم الجرعة الانتقالية.

التصوير الجزيئي ليس بديلاً عالميًا لتحليل التوزيع الحيوي الطرفي.

تمثل القياسات المشتقة من الصورة-نشاطًا ضمن حجم تصوير محدد، كما أنها تحمل الدقة المكانية والقيود الكمية لنظام التصوير. يتمتع التصوير أيضًا بقدرة محدودة على التمييز بين التوطين خارج الخلية أو الخلوي أو تحت الخلوي للمادة المسمى.

يوفر التحليل خارج الجسم الحي قياسات مباشرة للأنسجة ويمكن دمجه مع التشريح المرضي، أو التصوير الشعاعي الذاتي، أو التحليل الحيوي، أو فحوصات أخرى على مستوى الأنسجة. تظل هذه الطرق ضرورية عندما يكون هناك حاجة إلى تركيز نهائي للأنسجة أو توصيف ميكانيكي.

ومن الناحية العملية، يتم استخدام الاثنين بالتتابع أو معًا. يحدد التصوير الجزيئي الطولي توزيع الجسم بالكامل-ويحدد الأعضاء والنقاط الزمنية المهمة؛ تقوم المجموعة الطرفية المستهدفة بعد ذلك بتوفير قياسات الأنسجة المباشرة والتوصيف الآلي الأعمق.

يستخرج التصميم المتكامل من هذا النوع المزيد من المعلومات من كل حيوان مع الحفاظ على القوة التحليلية للطرق خارج الجسم الحي.

وينبغي أن يتبع اختيار النويدات المشعة المسألة البيولوجية، وليس طريقة التصوير وحدها.

النويدات المشعة-القصيرة العمر مثل¹⁸يتناسب مع العمليات السريعة المتعلقة بالحركية الدوائية أو ربط المستقبلات-. أطول-النويدات المشعة PET مثل⁸⁹يمكن أن يكون Zr مفيدًا لتوزيع العلاجات البيولوجية ببطء، في حين أن النويدات المشعة SPECT مثل¹²⁵أقدم نوافذ مراقبة ممتدة للمركبات ذات العلامات المناسبة.

يغطي النظام الأساسي الموصوف في الندوة عبر الويب لوحة PET وSPECT الكاملة المذكورة أعلاه. ويشدد العرض أيضًا على أن اختيار النظائر ينتمي إلى نفس المناقشة التي تتعلق بخصائص المركب والتطبيق المقصود.

بالنسبة لدراسات NHP، تشمل الاعتبارات الإضافية ثبات العلامات، والحفاظ على النشاط البيولوجي للجزيء الأصلي، والنشاط المحدد، والنقاء الكيميائي الإشعاعي، وحركية الأنسجة المتوقعة، والتعرض للإشعاع، وحساسية التصوير، وجدوى التخدير والتصوير المتكرر.

يربط التصوير الجزيئي الكمي بين التعرض قبل السريري واتخاذ القرار الانتقالي-.

تعرض الندوة عبر الويب تصوير التوزيع الحيوي لكامل الجسم-كمصدر معلومات لتقييم تعرض الأنسجة المستهدفة، ونمذجة PK، واعتبارات القياس التماثلي، وأول-في-اختيار الجرعة البشرية.

تعامل مع هذه التطبيقات كجزء من مجموعة بيانات متعدية متكاملة، وليس كمحددات مستقلة للجرعة السريرية. تُعد معلومات التعرض المشتقة من الصور- مفيدة للغاية إلى جانب PK التقليدي، وعلم الصيدلة، والمشاركة المستهدفة، والسلامة، والأدلة غير السريرية الأخرى.

تتلخص القيمة الانتقالية في ربط ثلاثة أبعاد للتعرض: التعرض النظامي الذي يتم قياسه بالدم، والتعرض المكاني الملاحظ عبر الأنسجة، والتغير الزمني في الإشارة المرتبطة بالأنسجة.

تتضمن شركة Prisys Biotechnologies أخدمة تصوير التوزيع الحيويفي منصة الأبحاث الترجمية NHP الخاصة بها، حيث تدعم الدراسات في التوزيع الحيوي، والتعرض للجهاز العصبي المركزي، والمشاركة المستهدفة، وتطور المرض، والتقييم الديناميكي الدوائي.

يجمع النظام الأساسي بين إمكانيات وضع العلامات الإشعاعية مع-التصوير المقطعي المحوسب/التصوير المقطعي المحوسب (SPECT/CT) للحيوانات الكبيرة. تصف مواد الندوة عبر الإنترنتإنتاج التتبع PET/SPECTووضع العلامات على الجزيئات الصغيرة، والببتيدات، والبروتينات، والجزيئات الكبيرة، والمواد النانوية، والأجسام المضادة، إلى جانب إمكانات التصوير الحيواني المتعددة الوسائط الكبيرة.

ضمن دراسات NHP، يمكن دمج التصوير الجزيئي مع الصيدلة التقليدية وتقييمات PK/PD، مما يضيف معلومات مكانية تكميلية دون جعل كل ملاحظة طولية تعتمد على جمع الأنسجة الطرفية.

يتضمن نظام التصوير Prisys الأوسع نطاقًا التصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير المقطعي المحوسب، وDSA، وغيرها من أساليب التصوير السريري المكافئة-، والتي تدعم التقييم الطولي عبر مجالات علاجية متعددة.

يوفر التصوير الجزيئي-لكامل الجسم قراءة كمية وطولية للتوزيع الحيوي للدواء في-الرئيسيات غير البشرية. ال¹²⁵أنا حالة فيبريسيسما وراء التشريحندوة عبر الإنترنتيوضح كيف يتبع التصوير التسلسلي SPECT توزيع الأدوية الموسومة إشعاعيًا عبر الجسم ويولد معلومات على مستوى الأعضاء من نفس الحيوانات.

وهو لا يلغي الحاجة إلى التحليل التقليدي خارج الجسم الحي. فهو يضيف طبقة تكميلية من البيانات المكانية والزمانية التي تعزز كيفية تفسير وتصميم دراسات التوزيع الحيوي.

لتطوير الأدوية الترجمية، فإن الجمع بين التصوير الطولي مع PK الجهازي، وتحليل الأنسجة، ونقاط النهاية الديناميكية الدوائية يعطي رؤية أكثر تكاملاً للتعرض للدواء بدءًا من تناوله وحتى الأنسجة المستهدفة.

اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية