1. ماذا تشمل الدراسات غير السريرية؟
إجابة:تشمل التجارب غير السريرية دراسات علم الأدوية، واختبارات السمية العامة، وتجارب الحرائك الدوائية غير السريرية، واختبارات السمية الإنجابية، واختبارات السمية الجينية، والسرطان، وغيرها من الاختبارات (السمية الضوئية، والاعتماد، والسمية المناعية)، وما إلى ذلك. وفي حالات العلاج المركب، يمكن أيضًا إجراء دراسات السلامة غير السريرية للعلاج المركب. بالنسبة لنسبة عالية معينة (أكثر من 10% من إجمالي التعرض الجهازي ومستوى التعرض في الدراسات على الحيوانات أقل من التعرض البشري)، قد يكون من الضروري إجراء دراسات سلامة غير سريرية للأيضات.
2. ما هو الغرض من تقييم السلامة غير السريرية؟
إجابة:يتضمن الغرض من تقييم السلامة غير السريرية بشكل عام توضيح خصائص تفاعل السمية المتعلقة بالأعضاء المستهدفة، والاعتماد على الجرعة، وعلاقة التعرض، والعكس المحتمل. يمكن استخدام هذه المعلومات لتقدير جرعة البدء الآمنة ونطاق الجرعة للتجارب السريرية البشرية (كما ذكرنا سابقًا، يجب الحصول على NOAEL في تجارب علم السموم لحساب MRSD، الجرعة الأولية القصوى الموصى بها)، ولتحديد مؤشرات المراقبة السريرية للتفاعلات الضارة المحتملة.
3. ما هي الدراسات غير السريرية المطلوبة لأول-في-التجارب البشرية؟
إجابة:بالنسبة لهذا السؤال، من الضروري أولاً توضيح نوع الدواء. ينطبق ICH M3 (R2) على المواقف الشائعة في تطوير الأدوية ويوفر مبادئ توجيهية عامة. بالنسبة للبيولوجيا، ينبغي إجراء الدراسات غير السريرية وفقًا لمتطلبات ICH S6.
⑴الحركية الدوائية:قبل تقديم IND، تكون البيانات المتعلقة باستقلاب المنتج البحثي في الأنواع المختلفة وبيانات الاستقلاب في المختبر لدى البشر، بالإضافة إلى معدل الارتباط ببروتين البلازما، كافية. يجب إكمال المعلومات المتعلقة بالامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي في الجسم الحي والإفراز قبل التجارب السريرية واسعة النطاق (عادةً المرحلة 3). يتم إجراء تجارب امتصاص PK بشكل عام في أنواع متعددة قبل تقديم IND وتحديد PCC لفهم خصائص PK للدواء في الأنواع المختلفة بشكل أفضل، على الرغم من أنه غير مطلوب هنا، وهو أمر غريب بعض الشيء.
⑵صيدلة السلامة:يجب إكمال تقييم التأثيرات على الجهاز القلبي الوعائي والجهاز العصبي المركزي والجهاز التنفسي قبل تقديم IND، وهو عبارة عن مزيج من الاختبارات القياسية لعلم الصيدلة الآمنة. يمكن إجراء تجارب صيدلة السلامة التكميلية أثناء التجارب السريرية إذا لزم الأمر.
⑶كرر سمية الجرعة:بشكل عام، يتم ترتيب-اختبار السمية المزمنة على المدى القصير استنادًا إلى نظام الجرعات المبكر لـ IND. إذا كانت هناك حاجة إلى تمديد فترة الجرعات لاحقًا، فيجب إجراء اختبار السمية المزمنة على المدى الطويل-لدعم ذلك.
⑷السمية الجينية:بتكلفة منخفضة نسبيًا، يمكن إكمال مجموعة اختبارات السمية الجينية قبل تقديم IND.
⑸السرطنة:وينبغي استكمال اختبار السرطنة قبل الموافقة على الدواء.
⑹السمية الإنجابية:يجب تضمين ملاحظات وتقييمات الجهاز التناسلي في اختبارات سمية الجرعة المتكررة قبل تقديم IND لتقييم السمية الإنجابية بشكل مبدئي، مع كون وسائل منع الحمل الصارمة في التجارب السريرية كافية. يجب إكمال دراسات السمية الإنجابية في المرحلة الأولى/الثانية قبل -التجارب السريرية واسعة النطاق، ويجب إكمال دراسات السمية الإنجابية في المرحلة الثالثة قبل الموافقة عليها.
⑺السمية الضوئية:يجب إكمال تقييم السمية الضوئية قبل تقديم IND. إذا كانت الامتصاصية المولية أكبر من 1000 مولار-1سم-1، يعتبر هناك خطر السمية الضوئية، ويجب إجراء اختبار السمية الضوئية قبل التجارب السريرية واسعة النطاق.
4. كيف يجب تحديد الجرعات في اختبارات السموم؟ كيف ينبغي اختيار الجرعة الأعلى؟
إجابة:بالإشارة إلى "مبادئ التوجيه الفني لاختبارات سمية الجرعات المتكررة للأدوية،" "من حيث المبدأ، يجب أن تؤدي الجرعات العالية إلى تفاعلات سمية واضحة في الحيوانات، ويجب أن تكون الجرعات المنخفضة معادلة أو أعلى من الجرعة الفعالة في الحيوانات أو الاستخدام السريري، ويجب تعيين الجرعات المتوسطة بين الجرعات العالية والجرعات المنخفضة بناءً على آلية السمية وخصائصها لفحص علاقة استجابة الجرعة للسمية."
من الناحية العملية، ومع الأخذ في الاعتبار التكلفة الباهظة لاختبارات علم السموم، فإن إجراء اختبار اكتشاف نطاق الجرعة (DRF) مع عدد قليل من-الرئيسيات غير البشرية هو الطريقة الأكثر-فعالية من حيث التكلفة وتوفير العمالة-. يجب أيضًا تحديد جرعة اختبارات DRF بشكل أكبر بناءً على دراسات السلامة الأولية التي أجريت أثناء تحديد PCC المبكر والدراسات الدوائية. تقوم العديد من المؤسسات الآن أيضًا بإجراء اختبارات السمية الحادة جنبًا إلى جنب مع اختبارات DRF، وهي اختبارات غير -GLP، كما هو مذكور في M3 (R2)، وفقًا لمبدأ 3R لتقليل استخدام الحيوانات.
بالنسبة لمجموعات الجرعات المنخفضة والمتوسطة والعالية، يتم استخدام تباعد قدره 2-3 مرات بشكل عام. وفي اختبارات السموم الرسمية، يكون الوضع المثالي هو أن تظهر مجموعة الجرعات العالية سمية واضحة، ويمكن استخدام مجموعات الجرعات المنخفضة أو المتوسطة كمستوى ليس له تأثير ضار ملاحظ.
بالإضافة إلى ذلك، لاختيار الجرعة الأعلى، يوفر M3 (R2) أيضًا إجابات قياسية. بعبارات بسيطة، يجب أن تكون أعلى جرعة في علم السموم إما الجرعة القصوى المسموح بها (MTD) أو الجرعة القصوى الممكنة (MFD، والتي يمكن فهمها على أنها الجرعة القصوى التي يمكن أن تتحملها الحيوانات بناءً على خصائص المنتج والحيوان)، أو يجب أن تحقق تشبع التعرض، أو يجب أن يكون مستوى التعرض مرتفعًا بدرجة كافية (يصل إلى 50 ضعف الجرعة السريرية المقصودة). بشكل عام، يعتبر 1000 مجم/كجم/يوم كافيًا ما لم تصل الجرعة السريرية المقصودة إلى 1 جم/يوم، ومستوى التعرض 1000 مجم/كجم لا يصل إلى 10 أضعاف مستوى التعرض السريري، وفي هذه الحالة تحتاج إلى زيادة الجرعة إلى 10 أضعاف مستوى التعرض السريري، أو 2000 مجم/كجم/يوم، أو MFD.
5. ما هي الدراسات في أبحاث السلامة غير السريرية التي تحتاج إلى اتباع الممارسات الجيدة للممارسات الجيدة، وأيها لا تفعل ذلك؟
إجابة:لا تحتاج الدراسات الدوائية والحركية الدوائية إلى اتباع GLP، بينما تحتاج دراسات السلامة الدوائية والسمية الجينية والسمية الإنجابية ودراسات سمية الجرعات المتكررة إلى اتباع GLP.
6. ما هي مدة دراسات سمية الجرعة المتكررة غير السريرية؟
إجابة:تختلف متطلبات المدة لدعم إجراء التجارب السريرية وموافقة السوق ويجب أن تكون محددة لفترة الجرعات الخاصة بالتجارب السريرية. على سبيل المثال، بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد، فإن الحد الأدنى لفترة التجارب السريرية المخطط لها هو عامين. لذلك، عند تسجيل مرضى التصلب المتعدد في التجارب السريرية، يلزم إجراء دراسة سمية مزمنة للقوارض لمدة 6-أشهر و9-أشهر لغير القوارض، وهو ما يكفي لدعم موافقة السوق. بالنسبة للأدوية غير المتعلقة بالأورام، يتم استخدام دراسة السمية المزمنة لمدة 4 أسابيع بشكل عام لدعم فترة جرعات لا تتجاوز 4 أسابيع للتجارب السريرية الأولى على الإنسان.
7. كيفية اختيار حيوانات التجارب لتقييم السلامة غير السريرية؟
إجابة:بشكل عام، يتم استخدام نوعين من الحيوانات، القوارض مع الجرذان هي الخيار المفضل، والقوارض غير -مع كلاب البيجل هي الخيار المفضل. وبالطبع، يجب أيضًا اتباع مبادئ التحليل المحددة- الخاصة بالمنتج. بالنسبة للجزيئات الصغيرة، يجب أن يأخذ اختيار الأنواع في الاعتبار الخصائص الأيضية للمنتج البحثي في الحيوانات التي تشبه البشر بشكل أساسي. يمكن الإشارة إلى "اختبار تحليل وتحديد مستقلبات المنتجات الاستقصائية في الفئران CD-1، وفئران SD، وكلاب البيجل، والقرود Cynomolgus، والميكروسومات الكبدية البشرية"، واختيار الأنواع ذات الخصائص الأيضية المماثلة للبشر، أي الأنواع التي تحتوي على كميات وأنواع مماثلة من المستقلبات للإنسان. بالإضافة إلى ذلك، ينبغي أن تكون الأنواع المختارة حساسة للمنتج التحقيقي. واستنادا إلى الخبرة السابقة، بالنسبة لدواء جزيء صغير، فإن خصائصه الأيضية في كلاب البيجل قد تكون مشابهة للبشر ولكن مع تعرض منخفض لها.
