إن تطوير-الجيل القادم من العلاجات المضادة للتخثر-وخاصة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف عوامل التخثر مثل العامل XI (FXI)-يتطلب تقييمًا دقيقًا للتوازن بين فعالية مضادات التخثر والمسؤولية عن النزيف. يظل هذا التقييم المزدوج تحديًا رئيسيًا في التطوير قبل السريري، خاصة بالنسبة للبيولوجيا ذات آليات العمل المعقدة.
تقدم-الرئيسيات غير البشرية (NHPs) نظامًا نموذجيًا قابلاً للترجمة بدرجة كبيرة نظرًا لتماثلها الفسيولوجي الوثيق مع البشر في كل من مسارات التخثر والمناعة. نتيجة ل،النماذج المعتمدة على NHP-.يُنظر إليها بشكل متزايد على أنها أدوات مهمة للتنبؤ بالنتائج السريرية للعلاجات المعتمدة على الأجسام المضادة-.
قامت Prisys Biotechnologies، وهي منظمة بحثية متعدية معتمدة-من AAALAC، بإنشاء نظام أساسي قوي لتقييم مخاطر النزيف والتخثر في القرود cynomolgus. دعمت نماذج تجلط التحويلة AV- المتكاملة والنزيف الوريدي العديد من عمليات إرسال IND وساهمت في المنشورات التي راجعها النظراء-، مما مكن من اتخاذ-قرارات تنظيمية صارمة-اتخاذ القرارات-.
التقييم الكمي لفعالية مضادات التخثر: نموذج التحويلة NHP AV-
النموذج تجلط الدم الشرياني الوريدي (AV).في NHPs يتيح التنشيط المتزامن للإرقاء الأولي والثانوي، بما في ذلك تراكم الصفائح الدموية وديناميكيات سلسلة التخثر. إن تنشيط المسار المزدوج- هذا يجعله مناسبًا بشكل خاص لتقييم المواد البيولوجية المضادة للتخثر.
تحت التخدير، يتم إنشاء دائرة خارج الجسم يتم التحكم فيها بين الشريان الفخذي والوريد الفخذي. يُسمح للدم بالمرور عبر التحويلة لفترة محددة، عادة 15 دقيقة، يتم خلالها تكوين الخثرة على ركيزة موحدة (على سبيل المثال، الخيط الجراحي). يتم بعد ذلك جمع المادة الحاملة للخثرة وتجفيفها ووزنها.
نقطة النهاية الدوائية الأساسية-الوزن الصافي للجلطة-يتم حسابه عن طريق طرح الوزن الأساسي للركيزة. يوفر هذا المقياس الكمي مقياسًا حساسًا ويعتمد على الجرعة-لنشاط مضاد التخثر، مما يتيح التمييز الواضح بين المرشحين العلاجيين وأنظمة الجرعات.
الأهم من ذلك، أن هذا النموذج أثبت إمكانية تكرار نتائج قوية وأهميته الترجمة، ودعم استخدامه في التقديمات التنظيمية.
التقييم الموازي لمخاطر النزيف: نموذج نزيف الوريد الساعد
لاستكمال تقييم الفعالية، يتم استخدام نموذج موحد لنزيف الوريد الساعد لتحديد خطر النزيف في ظل ظروف خاضعة للرقابة.
يتم إنشاء شق صغير قابل للتكرار في وريد الساعد، ويتم امتصاص الدم بلطف باستخدام ورق الترشيح دون الضغط على الجرح. يتم تسجيل وقت النزيف وفقدان الدم الإجمالي بدقة عالية.
- بالمقارنة مع النماذج التقليدية مثل ترانسيكشن الذيل أو نزيف الإصبع، يوفر هذا النهج تباينًا أقل وتحسين إمكانية التكرار.
- فهو يسمح بإجراء قياسات تسلسلية في نقاط زمنية متعددة- بعد الجرعة، مما يتيح وصفًا تفصيليًا للتأثيرات الزمنية لعلاجات الأجسام المضادة على الإرقاء.
تعتبر هذه الميزة ذات قيمة خاصة بالنسبة للمستحضرات البيولوجية ذات نصف عمر طويل-أو استجابات ديناميكية دوائية متأخرة.
علم الأمراض السريرية المتكاملة وتحليل التخثر
بالإضافة إلى نقاط النهاية في الجسم الحي، تم دمج فحوصات التخثر الشاملة في المختبر لتوفير رؤى آلية ودعم الترجمة الفورية.
في Prisys، تتضمن هذه التحليلات عادةً مراقبة ديناميكية لوقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (aPTT) وزمن البروثرومبين (PT)، جنبًا إلى جنب مع قياس مرونة التجلط الدوراني (ROTEM) لتقييم الوقت الحقيقي- لحركية تكوين الجلطة، بما في ذلك وقت التخثر (CT) ووقت تكوين الجلطة (CFT).
تعمل فحوصات النشاط المستهدف-المحددة-مثل تثبيط FXI/FXIa-على تمكين التقييم المباشر للمشاركة الدوائية، مما يؤدي إلى سد الفجوة بين التعرض والنتائج الوظيفية.
تعمل مجموعة البيانات المتكاملة هذه على تعزيز الثقة في تحديد مواصفات الفعالية والسلامة، خاصة فيما يتعلق بالتفاعلات التنظيمية.
دراسة حالة تحويلية: تطوير الأجسام المضادة لـ-FXI
وقد تم إثبات القيمة الترجمية لهذه المنصة في البرامج التعاونية مع الشركاء الصيدلانيين الرائدين. في دراسة تمثيلية تشتمل على جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد - FXI (على سبيل المثال، BJTJ-1837)، أكد نموذج التحويل NHP AV- تثبيطًا قويًا يعتمد على الجرعة لتكوين الخثرة.
والجدير بالذكر أنه تم تحقيق هذا التأثير المضاد للتخثر دون زيادة مقابلة في خطر النزيف في نموذج الوريد الساعد. تسلط هذه النتائج الضوء على الإمكانات العلاجية لاستراتيجيات استهداف FXI-للفصل بين الوقاية من تجلط الدم ومضاعفات النزيف.
ونشرت نتائج الدراسة في وقت لاحق في مجلة البحوث والممارسة في التخثر والتخثر، مما يؤكد المصداقية العلمية للنموذج ومخرجاته.
خاتمة
التكاملنموذج NHP AV-لتخثر التحويلةمع تقييم النزيف الموحد والتحليلات الشاملة للتخثر يوفر إطارًا قويًا وذو صلة انتقالية لتقييم العلاجات المضادة للتخثر-المعتمدة على الأجسام المضادة.
من خلال إجراءات التشغيل الموحدة، وإمكانية التكرار العالية، والخبرة الواسعة في تمكين IND-، تدعم Prisys Biotechnologies الشركاء العالميين في مجال المستحضرات الصيدلانية الحيوية في تطوير عملية تجلط الدم-التي تستهدف العلاجات بدءًا من التطوير قبل السريري وحتى النجاح السريري.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
التعليمات
س: لماذا تُفضل نماذج NHP لتقييم أدوية الأجسام المضادة المضادة للتخثر؟
ج: تشترك NHPs في تشابه فسيولوجي وجزيئي كبير مع البشر في مسارات التخثر والاستجابات المناعية، مما يجعلها أكثر تنبؤًا من نماذج القوارض للبيولوجيا، وخاصة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.
س: ما الذي يجعل نموذج التحويلة AV-ملائمًا من الناحية الترجمة؟
ج: يعمل نموذج التحويلة AV- في نفس الوقت على تنشيط مجموعات الصفائح الدموية والتخثر في ظل ظروف التدفق الخاضعة للرقابة، ومحاكاة آليات تجلط الدم البشرية عن كثب وتمكين التقييم الكمي لفعالية الدواء.
س: كيف يتم تقييم خطر النزيف إلى جانب فعالية مضادات التخثر؟
ج: يتم تقييم خطر النزيف باستخدام نموذج موحد لنزيف وريد الساعد، والذي يقيس وقت النزيف وفقدان الدم. تسمح هذه الطريقة بإجراء قياسات متكررة وتوفر تقييمًا موثوقًا لضعف النزيف الناجم عن الدواء-.
