التصوير في الجسم الحي لتحسين توصيل الأدوية للجهاز العصبي المركزي وتحليل التوزيع الحيوي
في تطوير أدوية الجهاز العصبي المركزي (CNS)، يظل التغلب على حاجز الدم في الدماغ (BBB) والتقييم الدقيق للتعرض للأدوية في مناطق الدماغ المستهدفة من التحديات الحاسمة.توصيل الأنف-إلى-الدماغ (N2B).لقد ظهر باعتباره أسلوبًا غير جراحي- لتجاوز الحاجز الدموي الدماغي وتمكين النقل المباشر إلى الدماغ. ومع ذلك، تقتصر أساليب تجانس الأنسجة التقليدية خارج الجسم الحي على قياسات نقطة زمنية واحدة ولا يمكنها التقاط ملفات تعريف الحركية الدوائية المستمرة (PK/PD) أو التوزيع الحيوي.
في Prisys Biotech، نقوم بدمج وضع علامات المتتبعات الإشعاعية مع التصوير المقطعي المحوسب/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT) من الدرجة السريرية لتمكين التتبع الكمي والحقيقي-في الوقت الحي لتوزيع الأدوية فينماذج غير-من الرئيسيات البشرية (NHP).. يوفر هذا النهج إطارًا انتقاليًا لتقييم أنظمة توصيل الأدوية الجديدة في الجهاز العصبي المركزي.
التصوير-التحسين القائم على معلمات التوصيل عبر الأنف
يعتمد التوصيل الفعال لـ N2B على الترسيب الدقيق للتركيبات في تجويف الأنف العلوي، وخاصة المنطقة الشمية، والتي ترتبط بمسارات نقل الدماغ المباشرة. تتأثر كفاءة التسليم بمعلمات الإدارة مثل تحديد موقع الحيوان وهندسة الجهاز.
أنشأت Prisys سير عمل لتحسين التصوير-موجهًا باستخدام عوامل التباين بالأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي في القرود السينومولجية. من خلال التقييم المنهجي لظروف التسليم، لاحظنا أن وضع الاستلقاء مع إمالة الرأس مع زاوية فوهة يمكن التحكم فيها (على سبيل المثال، ~45 درجة) يحسن بشكل كبير من كفاءة الترسيب. في ظل الظروف الأمثل، أدت إدارة حجم محدد (على سبيل المثال، 40 ميكرولتر) من عامل التباين إلى توطين ما يقرب من 50٪ داخل المنطقة الشمية.
يوفر هذا التحقق القائم على التصوير -أساسًا موحدًا وقابلاً للتكرار للدراسات الدوائية اللاحقة.
وضع العلامات الإشعاعية والتوزيع الحيوي الكمي القائم على التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT)-.
لتوصيف التوزيع الزماني المكاني لمرشحي الأدوية بعد تسليم N2B، يمكن تطبيق تقنيات وضع العلامات الراديوية. تتيح النظائر التي ينبعث منها البوزيترون- (على سبيل المثال، ^18F-المتتبعات ذات العلامات) التتبع الدقيق لجزيئات الدواء في الجسم الحي.
بعد الإدارة غير الغازية، تقوم Prisys بإجراء تصوير PET/CT ديناميكي في نماذج NHP، مما يسمح بالمراقبة المستمرة لتوزيع الدواء في كل من مناطق الدماغ المستهدفة وأعضاء التصفية الطرفية. يوفر هذا النهج:
- الكمي المطلق لتعرض الأنسجة
- الوقت-تم حل ملفات تعريف التوزيع الحيوي
- تقييم كفاءة تجاوز BBB
بالمقارنة مع أخذ عينات نقطة النهاية التقليدية، يتيح التصوير المعتمد على PET/CT- التقييم الطولي داخل نفس الموضوع، مما يؤدي إلى تحسين اتساق البيانات وتقليل التباين بين الحيوانات-.
إعادة بناء التصوير ثلاثي الأبعاد المتقدم والتحليل الكمي
يتطلب التفسير الدقيق لبيانات التصوير سير عمل قويًا- بعد المعالجة. في Prisys، يتم تسجيل البيانات الوظيفية لـ PET-مع صور تشريحية عالية الدقة- من التصوير المقطعي أو التصوير بالرنين المغناطيسي لتمكين التحديد المكاني الدقيق.
باستخدام برامج التصوير الطبي المخصصة، يمكن تقسيم مناطق الدماغ -بشكل شبه تلقائي أو تلقائيًا، مما يسمح باستخراج قيم امتصاص التتبع الإقليمي. وهذا يتيح -تحليلًا كميًا عالي الدقة-ثلاثي الأبعاد لتوزيع الدواء عبر نوى معينة في الدماغ ومناطق وظيفية.
تدعم مثل هذه التحليلات التقييم التفصيلي للمشاركة المستهدفة وعدم تجانس التعرض الإقليمي.
التحقق الوظيفي باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي
أبعد من التوزيع المادي، يمكن تقييم النشاط البيولوجي للمركبات المسلمة باستخدام التصوير الوظيفي. يدمج Prisys تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI)، بما في ذلك وضع العلامات على الدوران الشرياني (ASL)، لتقييم التأثيرات الدوائية في الجسم الحي.
على سبيل المثال، في دراسات توصيل الأنسولين عن طريق الأنف، تم استخدام ASL-fMRI لمراقبة تدفق الدم الدماغي الإقليمي (rCBF) في القرود cynomolgus. أظهر التحليل الكمي انخفاضات ذات دلالة إحصائية في rCBF في مناطق معينة من الدماغ، بما في ذلك اللوزة الدماغية والحصين. تتوافق هذه النتائج مع الملاحظات الواردة في الدراسات البشرية، مما يدعم الأهمية الترجمية لنموذج NHP.
يتيح أسلوب التصوير الوظيفي-الهيكلي المدمج هذا إجراء تقييم متزامن لتوزيع الأدوية والنشاط الدوائي.
منصة التصوير المتكاملة لأبحاث الجهاز العصبي المركزي الترجمية
من خلال الجمع بين التوصيل الأمثل لـ N2B، ووضع العلامات الإشعاعية، والتصوير المقطعي المحوسب/التصوير المقطعي المحوسب، وتحليل البيانات متعددة الوسائط، توفر Prisys Biotech منصة تصوير شاملة في الجسم الحي لتطوير أدوية الجهاز العصبي المركزي.
تدعم هذه المنصة:
- التحليل الكمي للتوزيع الحيوي
- تقييم أنظمة التسليم الجديدة
- تكامل PK/PD ونقاط النهاية الوظيفية
- تحسين التنبؤ بالنتائج السريرية
ومن خلال هذه الإمكانات، تمكن Prisys من اتخاذ قرارات أكثر استنارة-في المرحلة المبكرة من تطوير الأدوية وتسهيل ترجمة علاجات الجهاز العصبي المركزي من الأبحاث قبل السريرية إلى التطبيقات السريرية.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
التعليمات
س: لماذا يتم استخدام التصوير PET/CT في نماذج NHP لدراسات التوزيع الحيوي للأدوية في الجهاز العصبي المركزي؟
ج: يتيح التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب-القياس الكمي غير الجراحي في الوقت الحقيقي لتوزيع الدواء عبر مناطق المخ والأعضاء الطرفية في نفس الموضوع. بالمقارنة مع الطرق التقليدية خارج الجسم الحي، يوفر هذا الأسلوب بيانات توزيع حيوي مستمرة ومحددة بمرور الوقت- ويقلل من التباين بين-الموضوع. في نماذج غير -الرئيسيات البشرية (NHP)، يعمل التشابه التشريحي والفسيولوجي مع البشر على تحسين الأهمية الانتقالية لبيانات التعرض للأدوية في الجهاز العصبي المركزي.
س: كيف يعمل التوصيل من الأنف-إلى-الدماغ (N2B) على تحسين استهداف أدوية الجهاز العصبي المركزي؟
ج: يسمح توصيل N2B للمركبات بتجاوز حاجز الدم في الدماغ عن طريق استخدام المسارات الشمية وثلاثية التوائم. عند دمجه مع تحسين معلمات الإدارة القائم على التصوير-، فإنه يمكن أن يعزز ترسب الدواء في تجويف الأنف العلوي ويسهل النقل المباشر إلى الدماغ. يعد هذا النهج مفيدًا بشكل خاص لتقييم المواد البيولوجية والببتيدات والمركبات الأخرى ذات نفاذية BBB المحدودة.
س: هل يمكن لتقنيات التصوير تقييم توزيع الأدوية والتأثيرات الدوائية؟
ج: نعم. يمكن لنهج التصوير متعدد الوسائط تقييم التوزيع المادي والنتائج الوظيفية. يوفر التصوير المقطعي المحوسب/التصوير المقطعي المحوسب بيانات كمية للتوزيع الحيوي، بينما يمكن للتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (مثل ASL-fMRI) قياس التغيرات في نشاط الدماغ أو تدفق الدم الإقليمي. يسمح تكامل هذه التقنيات بالتقييم المتزامن للتعرض للمخدرات والتأثيرات الدوائية، ودعم التقييم الأكثر شمولاً لمرشحي أدوية الجهاز العصبي المركزي.
