في اكتشاف الأدوية، تحمل النتائج المخبرية وزنًا حقيقيًا في اختيار المرشحين. تصف الفعالية البيوكيميائية والنشاط الخلوي والانتقائية والاستقرار الأيضي كيف يتصرف الجزيء في نظام مقايسة محدد. ما لم يصفوه هو ما إذا كان هذا الجزيء سيصل إلى التعرض الكافي أو سينتج نشاطًا دوائيًا في الجسم الحي.
استقراء البيانات في المختبر للتعرض في الجسم الحي
يصبح هذا التمييز أكثر أهمية عندما تتجاوز البرامج الجزيئات الصغيرة التقليدية إلى الأجسام المضادة، والأجسام المضادة-المترافقات الدوائية (ADCs)، والببتيدات، وعلاجات قليل النوكليوتيد.
تميز الاختبارات المختبرية عملية بيولوجية أو فيزيائية كيميائية واحدة في كل مرة، في ظل ظروف خاضعة للرقابة. يعكس التخلص من الدواء في الجسم الحي التأثير المشترك للامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز وتعرض الأنسجة والمشاركة المستهدفة والديناميكا الدوائية. ويختلف مقدار مساهمة كل من هؤلاء بشكل كبير بين طرائق الدواء.
الطريقة-التصرف المحدد
يعد استقرار الكبد الميكروسومي وكيلًا ضعيفًا للتصفية الجهازية من تلقاء نفسه. إن القضاء على الكلى والقنوات الصفراوية، ونشاط الناقل، والتمثيل الغذائي المعوي، وربط بروتين البلازما، وتوزيع الأنسجة، والامتصاص عن طريق الفم، كلها تشكل صورة PK المرصودة. يضيف استقرار خلايا الكبد مجموعة بيانات ثانية، لكن آليات إزالة خارج الكبد تظل خارج كلا الاختبارين.
علاجات الأجسام المضادة تقع في إطار مختلف. بشكل عام، لا يتم تحديد تصرفاتهم عن طريق التمثيل الغذائي بوساطة CYP-؛ وبدلاً من ذلك، يتأثر التعرض الجهازي والنشاط الدوائي بإعادة تدوير FcRn، والتصفية الوسيطة للهدف-، وتوزيع الأنسجة، والتعبير المستهدف، والخصائص الجزيئية. يتوافق نصف عمر البلازما الطويل- مع التغطية الضعيفة للهدف في موقع العمل.
تقوم ADCs بتكديس عدة متغيرات فوق بعضها البعض. بعد الجرعات، يتحرك التعرض للجسم المضاد، والاستقرار المترافق، وانقسام الرابط، ونسبة الدواء - إلى - الجسم المضاد (DAR)، وإطلاق الحمولة النافعة وتكوين المستقلب في نفس الوقت. إجمالي الجسم المضاد هو رقم واحد في مجموعة تتضمن أيضًاADC سليمةوأنواعه ذات الصلة دوائيا، ولا يمكنه أن يحل محل الأنواع الأخرى.
تواجه الببتيدات وأليغنوكليوتيدات إصدارات من نفس المشكلة. يعتمد نصف عمر الببتيد- على التحلل الأنزيمي، والتصفية الكلوية، وارتباط البروتين والتصميم الجزيئي، كما أن نصف عمر البلازما الأطول-لا يوفر امتدادًا متناسبًا للنشاط الدوائي الديناميكي. بالنسبة لأليغنوكليوتيدات، غالبًا ما يتتبع تركيز البلازما النشاط الدوائي بشكل أقل دقة من توزيع الأنسجة، والتعرض داخل الخلايا والتعديل المستمر للحمض النووي الريبي (RNA) أو البروتين المستهدف.
دمج PK مع نقاط نهاية PD
النتيجة لتصميم الدراسة واضحة ومباشرة:ينبغي قراءة بيانات PK مع شيئين، حيث يعمل الدواء والأنواع الجزيئية ذات الصلة دوائيا.
لذلك تقرأ البرامج قبل السريريةPK إلى جانب نقاط النهاية PDوالتعرض للأنسجة والمؤشرات الحيوية والمشاركة المستهدفة والنتائج الوظيفية. وعندما يحتاج البرنامج إليها، يضيف التصوير الطولي والتقييمات السلوكية الكمية قراءات حول تطور المرض، أو استجابة الأنسجة، أو توزيع الأدوية، أو التغيرات الوظيفية. تم دمج منصة Prisys للأبحاث الترجمية غير-للرئيسيات البشرية (NHP).نماذج مرض NHPمع علم الصيدلة، وتقييم PK/PD، والتصوير ونقاط نهاية الدراسة الأخرى، بما يتناسب مع أهداف كل برنامج قبل السريري.
تطرح الدراسات المتكاملة سؤالاً أصعب من ما إذا كان المرشح ينتج تأثيرًا ملحوظًا في النموذج الحيواني. يختبرون كيفية التعرض،المشاركة المستهدفة والديناميكا الدوائية والفعالية والسلامةترتبط ببعضها البعض، وتبرز الشكوك الانتقالية قبل التطور السريري.
تظل البيانات المختبرية هي الأساس لاكتشاف الأدوية. ما يجب أن تثبته الأبحاث قبل السريرية هو العلاقة بين تلك النتائج والتعرض في الجسم الحي والتأثيرات الدوائية.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
