الحركية الدوائية (PK)تعتبر الدراسات جزءًا قياسيًا من تطوير الأدوية قبل السريرية. وهي توضح كيف يتغير التعرض للدواء بمرور الوقت بعد تناوله، كما أنها توفر أساسًا كميًا لقراءة التأثيرات الدوائية واختيار الجرعة ونتائج السلامة. قد تولد دراسة PK قائمة طويلة من العوامل، لكن معظمها يجيب على مجموعة صغيرة من الأسئلة: ما هي كمية الدواء التي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية، ومدى سرعة تغير التعرض، ومدى كفاءة توزيع الدواء والتخلص منه.
إن الإبلاغ عن الحد الأقصى أو المساحة تحت المنحنى أو نصف العمر- هو المكان الذي يبدأ فيه تحليل PK قبل السريري، وليس المكان الذي ينتهي فيه. تأتي قيمة هذه المعلمات من ربط التعرض بالجرعة، والاستجابة الدوائية (PD)، والمؤشرات الحيوية أو مشاركة الهدف، حيثما كان ذلك مناسبًا. يكون التمييز مهمًا في-دراسات الرئيسيات غير البشرية (NHP)، حيث تساعد بيانات PK في وصف التعرض الجهازي ودعم التفسير الترجمي قبل التطور السريري.
منحنى التركيز والوقت: أساس تفسير PK
تبدأ معظم تحليلات PK بمنحنى زمن تركيز البلازما أو الدم. بعد تناول الدواء، ترتفع تركيزات الدواء عادةً أثناء الامتصاص، وتصل إلى الحد الأقصى، ثم تنخفض مع توزيع الدواء والتخلص منه. مع الإعطاء عن طريق الوريد، يتم تجاوز الامتصاص، لذلك يختلف المظهر الجانبي.
شكل المنحنى يعطي لمحة عامة عن التخلص من المخدرات؛ المعلمات الكمية هي التي تسمح بالمقارنة بين الجرعات أو الحيوانات أو التركيبات أو طرق الإدارة. اقرأ الملف التعريفي لوقت التركيز مع تصميم الدراسة وجدول أخذ العينات، وليس من المعلمات الفردية بمعزل عن غيرها.
العلاقة الشاملة تسير:
الجرعة ← التعرض الجهازي ← الاستجابة الديناميكية الدوائية ← التأثير البيولوجي
يصف PK التعرض.الديناميكا الدوائية (PD)يصف ما يفعله الدواء للكائن الحي. إن الربط بين الاثنين هو ما يخبرك ما إذا كانت الجرعة المحددة تنتج الاستجابة البيولوجية المقصودة، وما إذا كانت تغيرات التعرض تتبع التغيرات في علم العقاقير أو الملاحظات المتعلقة بالسلامة-.
Cmax وAUC: التدابير الرئيسية للتعرض للمخدرات
Cmax هو الحد الأقصى لتركيز الدواء الملاحظ، وهو يميز ذروة التعرض الجهازي. يهم عندما تتبع التأثيرات الدوائية أو الضارة بتركيزات عالية عابرة.
AUC، المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز والوقت، تمثل التعرض النظامي الشامل خلال فترة زمنية محددة. التدابير المعتادة هي AUC₀–t وAUC₀–∞. AUC₀–t يغطي فترة أخذ العينات المرصودة؛ يضيف AUC₀–∞ مكونًا طرفيًا استقرائيًا عند الاقتضاء.
Cmax وAUC يجيبان على أسئلة مختلفة. يعطي Cmax حجم ذروة التعرض؛ AUC يدمج التعرض مع مرور الوقت. في الدراسات ما قبل السريرية للجرعات-، يُظهر فحص كليهما ما إذا كانت الجرعة الأعلى تؤدي إلى زيادة متناسبة في التعرض. لا يُترجم تصاعد الجرعة دائمًا إلى تغييرات متناسبة في Cmax أو AUC، خاصة عندما يصبح الامتصاص أو التمثيل الغذائي أو الإزالة غير خطي.
في دراسات الجرعات المتعددة، يصف Cmin ومتوسط التركيز التراكم وملف التعرض بين الجرعات.
Tmax ونصف-العمر: فهم التعرض بمرور الوقت
Tmax هو الوقت الذي يتم فيه ملاحظة Cmax. فهو يخبرك بموعد ذروة التعرض، وبعد تناوله خارج الأوعية الدموية، فإنه يعكس معدل الامتصاص. Tmax حساس لفترات أخذ العينات، لذلك قراءته مقابل الفعليتصميم العينات.
نصف العمر- هو الوقت اللازم لانخفاض تركيز الدواء بمقدار النصف تقريبًا خلال مرحلة معينة من ملف تعريف التركيز والوقت. تشير دراسات PK قبل السريرية عادةً إلى نصف العمر النهائي-، ولكنها ليست المدة الإجمالية التي يبقى فيها الدواء في الجسم. يعكس نصف العمر-كلاً من التوزيع والإزالة، ويرتبط بالتصفية والحجم الظاهري للتوزيع.
بالنسبة للمركبات ذات التصرف المعقد، فإن نصف العمر-لن يصف ملف تعريف التركيز والوقت بشكل كامل. وهذا هو أحد الأسباب التي تجعل منحنى PK الكامل يخبرك بأكثر من أي معلمة واحدة.
المقاصة وحجم التوزيع
يصف التخليص (CL) مدى كفاءة الجسم في إزالة الدواء من الدورة الدموية الجهازية. بالنسبة للجرعة الوريدية في ظل الافتراضات المناسبة، يمكن تقدير التصفية من الجرعة والتعرض الجهازي. ويعني ارتفاع الخلوص عمومًا التخلص بشكل أسرع، على الرغم من أن ملف التركيز والزمن المرصود يعتمد أيضًا على التوزيع.
حجم التوزيع (Vd) هو معلمة واضحة تربط كمية الدواء في الجسم بتركيز البلازما المقاس. إنه ليس حجمًا تشريحيًا جسديًا. غالبًا ما يشير حجم التوزيع الكبير الواضح إلى التوزيع الواسع النطاق خارج حجرة البلازما.
يفسر الخلوص وحجم التوزيع معًا المسار الزمني للتعرض الجهازي. في التطور قبل السريري، تكون اختلافات الأنواع في هاتين المعلمتين مفيدة عند تفسير PK بين الأنواع وتخطيط ترجمة الجرعة.
NCA، والتحليل المجزأ، و-PK المستند إلى النموذج
التحليل غير المجزأ (NCA)يستخدم على نطاق واسع في PK قبل السريري لأنه يستمد معلمات التعرض والتصرف مباشرة من بيانات وقت التركيز دون نموذج مجزأ محدد مسبقًا. ويغطي Cmax، وTmax، وAUC، والتخليص، ونصف العمر الطرفي-.
يأخذ التحليل الجزئي النهج الآخر: فهو يصف ملف تعريف التركيز والوقت مع الأجزاء الرياضية ويقدر المعلمات مثل ثوابت معدل التوزيع والإزالة. إنه الخيار الأفضل عندما يحتاج شكل المظهر الجانبي ونمط التخلص من الدواء إلى توصيف أوثق.
تفتح مجموعات البيانات الأكبر حجمًا PK السكاني ونمذجة الحرائك الدوائية (PBPK) القائمة على الفسيولوجيا. تميز مجموعة PK-التباين بين الحيوانات ويمكن أن تتضمن حيوانات ذات خصائص مختلفة أو ظروف جرعات مختلفة. تجمع نماذج PBPK بين خصائص الدواء- المحددة والمعلومات الفسيولوجية لمحاكاة التخلص من الدواء عبر الأنسجة والأنواع. وكلاهما يعتمد على بيانات تجريبية كافية وتقييم نموذجي دقيق.
لماذا يهم PK في الدراسات الحيوانية قبل السريرية
لم يتم إجراء دراسة PK قبل السريرية لإنتاج جدول من المعلمات. تصبح البيانات مفيدة فقط عند قراءتها جنبًا إلى جنب مع الجرعة والنشاط الدوائي والمؤشرات الحيوية ونقاط نهاية الدراسة الأخرى.
غالبًا ما تنتج الجرعة التي تنتج استجابة PD أقوى تعرضًا نظاميًا أعلى أيضًا. عندماعلاقة التعرض-الاستجابةيستمر تحليل PK/PD في تحديد نطاق التعرض المرتبط بالتأثير البيولوجي المطلوب. عندما ينهار - مزيدًا من التعرض، لا توجد استجابة دوائية أخرى - هناك شيء آخر يحد من الاستجابة.
في دراسات NHP، توجد بيانات PK جنبًا إلى جنب مع التقييمات الديناميكية الدوائية والمؤشرات الحيوية الجزيئية ونقاط نهاية التصوير ونتائج نماذج المرض. يقدمون معًا صورة أكمل عن التعرض للأدوية والاستجابة البيولوجية، ويشكلون أساسًا لتصميم الدراسة التالية.
من معلمات PK إلى التفسير الترجمي
إحدى الطرق العملية لقراءة معلمات PK هي معاملتها كأوصاف مختلفة لملف تعريف تعريض أساسي واحد. يصف Cmax ذروة التعرض؛ تصف المساحة تحت المنحنى التعرض الإجمالي؛ يصف Tmax توقيت تركيز الذروة؛ نصف الحياة- يصف انخفاض التركيز خلال مرحلة محددة؛ التصفية وحجم التوزيع يفسران التخلص من الدواء.
لا توجد معلمة واحدة تصف سلوك PK للدواء. يحتاج التفسير إلى ملف كامل للتركيز والوقت، والجرعة وطريق الإعطاء، وتصميم العينات، والأنواع، والعلاقة بين التعرض والتأثيرات الدوائية.
في تطوير الأدوية قبل السريرية، فإن وجهة النظر القائمة على التعرض- هي ما ينقل البرنامج من توصيف PK التقليدي إلى تحليل PK/PD وتصميم الدراسة الانتقالية. توفر دراسة PK الحيوانية المصممة جيدًا - الدليل الكمي لعلاقات الجرعة والتعرض وتثبت العلاقة بين التعرض التجريبي والاستجابة البيولوجية.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
التعليمات
س: ما هي أهم معلمات PK في الدراسات قبل السريرية على الحيوانات؟
ج: تعد Cmax وAUC وTmax ونصف العمر-والخلوص وحجم التوزيع من بين المعلمات الأكثر تفسيرًا. تعتمد أهميتها النسبية على هدف الدراسة، وطريق الجرعات، وخصائص PK للدواء المرشح.
س: ما هو الفرق بين Cmax وAUC؟
ج: يصف Cmax أعلى تركيز دوائي تمت ملاحظته، في حين أن المساحة تحت المنحنى تعكس التعرض للأدوية خلال فترة زمنية محددة. وبالتالي فإن Cmax يرتبط ارتباطًا وثيقًا بذروة التعرض، بينما توفر المساحة تحت المنحنى معلومات حول التعرض النظامي الشامل.
س: ما سبب أهمية تحليل PK/PD في تطوير الأدوية قبل السريرية؟
ج: يصف PK التعرض للأدوية، بينما يصف PD الاستجابة البيولوجية. يساعد ربط الاثنين في تحديد ما إذا كانت التغييرات في النشاط الدوائي مرتبطة بالتعرض للأدوية ويوفر أساسًا كميًا لتقييم الجرعة والنظام.
س: متى يكون NCA مناسبًا لدراسات PK قبل السريرية؟
ج: يتم استخدام NCA بشكل شائع عندما يكون الهدف الأساسي هو وصف ومقارنة معلمات التعرض والتخلص المرصودة دون الحاجة إلى نموذج مجزأ محدد مسبقًا. قد تتطلب الأسئلة البحثية الأكثر تعقيدًا نمذجة مجزأة أو سكانية PK أو PBPK أو PK/PD.
س: لماذا يتم إجراء دراسات PK على-الرئيسيات غير البشرية؟
ج: يمكن أن توفر دراسات NHP معلومات عن الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية في الأنواع ذات الخصائص الفسيولوجية ذات الصلة ببعض الأسئلة البحثية الانتقالية. ويتم أخذ قيمتها في الاعتبار بشكل خاص عند الحاجة إلى تقييم متكامل للتعرض الجهازي، أو بيولوجيا المرض، أو نقاط النهاية الوظيفية، أو القياسات-السريرية القابلة للترجمة.
