استقلاب حمض اليوريك في البشر مقابل القرود: الآثار المترتبة على الترجمة لتطوير الأدوية

البشر والقرود: جينوم مشترك، استقلاب متباينما تكشفه بيولوجيا حمض اليوريك عن تطوير الأدوية التحويلية

أظهرت دراسة أجريت على قرود المكاك الريسوسي أن مستويات حمض اليوريك في مصل الدم أساسية فيهاغير-الرئيسيات البشرية (NHPs)ما يقرب من واحد-عُشر تلك التي لوحظت في البشر. وراء هذا الاختلاف العددي الذي يبدو صغيرًا يكمن حدث تطوري حاسم-يستمر في تشكيل نجاح وفشل تطوير الأدوية الأيضية اليوم.

في الأبحاث قبل السريرية، يواجه العلماء في كثير من الأحيان نتائج محيرة: فالمركبات التي تثبت فعالية قوية في خفض اليورات-في دراسات القرود غالبًا ما تظهر فائدة محدودة أو معدومة في التجارب السريرية البشرية. هذه الفجوة الانتقالية ليست عرضية. وبدلا من ذلك، فهو يعكس اختلافا أيضيا أساسيا بين البشر وأقرب أقربائهم من الرئيسيات.

يعد فهم هذا الاختلاف أمرًا بالغ الأهمية لاختيار النموذج العقلاني، وتصميم الدراسة، وتفسير البيانات في تطوير الأدوية الأيضية والكلوية.

في معظم الثدييات، حمض اليوريك ليس هو المنتج النهائي لاستقلاب البيورين. يقوم اليوريكاز الوظيفي (أكسيداز اليورات) بتحويل حمض البوليك إلى آلانتوين، وهو مركب عالي الذوبان يُفرز بسهولة في البول.

تشير التحليلات الجينومية والتطورات المقارنة إلى أن هذا المسار يظل سليمًا في الغالبية العظمى من الرئيسيات غير البشرية، بما في ذلك قرود الريسوس والقردة السينومولج. في المقابل، عانت سلالة البشر-بما في ذلك البشر والقردة العليا-من خسارة فادحة في نشاط اليوريكاز.

تشير الأدلة الجزيئية إلى أنه خلال أواخر عصر الأيوسين إلى أوائل عصر الأوليجوسين (منذ حوالي 20 إلى 30 مليون سنة)، أدت الطفرات التقدمية إلى خفض كفاءة تحفيز اليوريكاز. أدى الاستبدال الرئيسي (F222S)، الذي تم تحديده في أشباه البشر من الأسلاف، إلى انخفاض كبير في نشاط الإنزيم وفي نهاية المطاف التعطيل الوظيفي الكامل.

ونتيجة لذلك، أصبح حمض البوليك هو المنتج النهائي لاستقلاب البيورين في البشر-وهي سمة نادرة بين الثدييات.

تترجم هذه التغيرات التطورية إلى اختلافات فسيولوجية مذهلة:

البشر

• الذكور البالغين: ~2.4-7.4 ملجم/ديسيلتر
• الإناث البالغات: ~1.4-5.8 ملجم/ديسيلتر

قرود ريسوس: ~0.87 ملغم/ديسيلتر

القوارض (الفئران): ~1.9-2.0 ملجم/ديسيلتر

كلاب: ~0.0-1.0 ملجم/ديسيلتر

وهكذا، يُظهر البشر تركيزات حمض اليوريك في الدم والتي تكون عادةً أعلى بمقدار 3 إلى 10 مرات من تلك الموجودة في معظم حيوانات المختبر، بما في ذلك NHPs.

والأهم من ذلك، أن هذا الاختلاف ليس كميًا فقط-إنه يعكس نقطة نهاية أيضي مختلفة بشكل أساسي.

في البشر، يصبح يورات أحادية الصوديوم مفرطة التشبع في سائل المفاصل عندما يتجاوز حمض البوليك في الدم تقريبًا6.8 ملجم/ديسيلتر عند 37 درجة‎ مما يزيد من خطر ترسب البلورات والنقرس.

ونادرا ما تقترب القرود من هذه العتبة لسببين رئيسيين:

• نشاط اليوريكاز الوظيفيالذي يعمل على تحلل حمض اليوريك بشكل مستمر
• قدرة محدودة على الحفاظ على مستويات مرتفعة من اليورات، حتى في ظل التحدي التجريبي

على سبيل المثال، تانغ وآخرون. (2021) أفاد أن تناول جرعة عالية من الإينوزين في قرود الريسوس أدى إلى زيادة حمض البوليك في الدم إلى ~201 ميكرومول/لتر فقط، وهو أقل بكثير من عتبة النقرس البشرية (~404 ميكرومول/لتر).

تسلط هذه المقاومة الجوهرية الضوء على وجود قيود كبيرة على نماذج القرد التقليدية لفرط حمض يوريك الدم المزمن والنقرس.

إن وجود أو عدم وجود اليوريكاز له عواقب وخيمة على علم الصيدلة الترجمي.

تحتفظ معظم حيوانات التجارب-بما في ذلك NHPs-بمستويات أساسية منخفضة من حمض البوليك، مما يجعل من الصعب استقراء فعالية خفض اليورات-مباشرة لدى البشر. في حين يمكن تحفيز فرط حمض يوريك الدم الحاد في القرود باستخدام مثبطات اليوريكاز أو سلائف البيورين، فإن هذه النماذج عادة:

• يمثلحالات قصيرة المدى-قابلة للعكس
• فشل في التلخيصتراكم اليورات المزمن
• لا تتكاثر بشكل كاملالتعامل مع الكلى البشرية من اليورات

ومع ذلك، تظل NHPs ذات قيمة في هذا المجال عند استخدامها بشكل مناسب.

في شركة Prisys Biotech، يتم تطبيق قرود cynomolgus بشكل أساسي فيأبحاث أمراض التمثيل الغذائي وأمراض القلب، بما في ذلك السمنة، واضطراب شحوم الدم، ومقاومة الأنسولين، ونماذج أمراض الكبد الدهنية.

على الرغم من أن استقلاب حمض اليوريك الخاص بها يختلف عن نظيره عند البشر، إلا أن القردة cynomolgus تقدم مزايا مميزة:

• أهمية ترجمة عالية فياستقلاب الدواء والحرائك الدوائية (PK)
• قابلة للمقارنةفسيولوجيا الكلى وأنماط التعبير الناقل
• منصات قوية للتقييمالتأثيرات الأيضية الجهازيةوالتفاعل المستهدف و-السمية خارج الهدف

عند دراسة المركبات التي تؤثر بشكل غير مباشر على مستويات حمض البوليك-مثل العوامل التي تستهدف استقلاب الفركتوز أو معالجة الدهون أو الناقلات الكلوية-توفر هذه النماذج رؤى ميكانيكية مهمة، حتى لو اختلفت مستويات اليورات المطلقة.

وبعيدًا عن نشاط اليوريكاز، يختلف البشر والقردة بشكل كبير في التعامل مع اليورات الكلوية.

عند البشر تقريباًيتم إعادة امتصاص 90% من اليورات المرشحةعن طريق الناقلات الكلوية (على سبيل المثال، URAT1، GLUT9)، مما يعزز الاحتفاظ الجهازي.

في القرود، يكون إجمالي حمل اليورات أقل بسبب تحلل اليوريكاز-بواسطة، وتختلف ديناميكيات إعادة الامتصاص وفقًا لذلك.

ونتيجة لذلك، قد تظهر الأدوية التي تستهدف ناقلات اليورات الكلوية-ديناميكيات دوائية محددة وعلاقات بين التعرض والاستجابة.

وهذا يؤكد أهمية التكاملفي بيانات الناقل في المختبر, PK المقارن، وآلية -تفسير يعتمد على الآليةعند استخدام نماذج NHP.

تم اقتراح عدة فرضيات:

• نظرية تعويض مضادات الأكسدة: قد يحل حمض اليوريك محل فيتامين C جزئيًا بعد فقدان تخليق فيتامين C الداخلي. ومع ذلك، فإن الجداول الزمنية لهذه الأحداث لا تتوافق بشكل كامل.
• فرضية "الجين المقتصد".(يدعم بشكل أفضل حاليًا): يؤدي ارتفاع حمض البوليك إلى تعزيز تكوين الدهون الناتج عن الفركتوز-، مما يعزز كفاءة تخزين الطاقة.

تشير البيانات التجريبية إلى أن زيادة حمض البوليك تسهل التحويل السريع للفركتوز الغذائي إلى الدهون الثلاثية، مما يؤدي إلى تخزين ما يقرب من نصف السعرات الحرارية المستهلكة على شكل دهون-وهي ميزة في البيئات الشحيحة بالطعام-التي واجهتها الرئيسيات المبكرة.

في البشر المعاصرين، يمثل ارتفاع حمض البوليك سيفًا-ذو حدين:

• المخاطر: النقرس، تحصي الكلية، أمراض القلب والأوعية الدموية
• الفوائد المحتملة: القدرة المضادة للأكسدة، والآثار العصبية المحتملة

لقد ربطت الملاحظات السريرية بين انخفاض مستويات حمض البوليك وبعض حالات التنكس العصبي، مما يشير إلى دور معقد يعتمد على السياق.

يعد فهم هذا التوازن أمرًا ضروريًا-ليس فقط لعلاجات خفض اليورات-، ولكن أيضًا لتطوير أدوية التمثيل الغذائي والجهاز العصبي المركزي على نطاق أوسع.

إن الاختلاف في استقلاب حمض اليوريك بين البشر والقردة هو تذكير واضح بأن القرب الجيني لا يضمن التكافؤ الأيضي.

بالنسبة لمطوري الأدوية، الدرس الأساسي ليس التخلي عن النماذج الحيوانية-ولكن القيام بذلكاستخدمها بدقة وشفافية ووعي آلي.

عند تقييم الفعالية قبل السريرية، يجب دائمًا طرح سؤال حاسم:

ما هي الأنواع التي تم استخدامها-وما هو المسار الأيضي الذي يمثله حقًا؟

قد تحدد الإجابة في النهاية ما إذا كان المركب الواعد يمكن ترجمته إلى فائدة ذات مغزى للمرضى من البشر.