يتم دراسة العلاج الجيني كعلاج محتمل لمجموعة من الأمراض العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر،مرض باركنسونومرض هنتنغتون، وضمور العضلات الشوكي. في هذه الأساليب، يتم تسليم المادة الوراثية العلاجية إلى الخلايا المستهدفة باستخدام ناقل أو ناقل. يعد الفيروس المرتبط بـ Adeno- (AAV) واحدًا من أكثر النواقل الفيروسية التي تمت دراستها على نطاق واسع لأنه يمكن أن ينقل الخلايا المنقسمة وغير المنقسمة- وقد تم تطويره للتوصيل إلى مجموعة من الأنسجة.
ومع ذلك، بالنسبة للتطبيقات العصبية، يظل توصيل الجينات الفعال أمرًا صعبًا. الجهاز العصبي المركزي (CNS) محمي بحاجز الدم-الدماغي، وقد يكون تحقيق التعرض الكافي والموزع بشكل مناسب للنواقل في كل من الدماغ والحبل الشوكي أمرًا صعبًا. يمكن أن تؤثر الاستجابات المناعية للناقل أو الجينات المحورة أيضًا على الفعالية والسلامة. لذلك تُستخدم الرئيسيات غير البشرية (NHPs) في الأبحاث قبل السريرية لتقييم استراتيجيات التسليم، وتوزيع ناقلات الأمراض، وتعبير الجينات المحورة، والاستجابات المناعية في نموذج حيواني له أوجه تشابه تشريحية وفسيولوجية ذات صلة بالبشر.
تسليم AAV إلى الجهاز العصبي المركزي
أحد التحديات الرئيسية في العلاج الجيني للجهاز العصبي المركزي هو تحقيق توزيع كافٍ وواسع النطاق للناقل. وقد تم التحقيق في العديد من طرق الإدارة، بما في ذلك الإدارة المتني المباشر والتسليم في السائل النخاعي (CSF).
الحمل الحراري-التسليم المحسّن (CED)يتضمن إدارة الناقل مباشرة في حمة الدماغ تحت ضغط متحكم فيه. يمكن أن يسهل تدفق الحمل الحراري الناتج توزيع الناقل من خلال الأنسجة المستهدفة. أظهرت دراسات NHP تعبير الجينات المحورة بعد CED في العديد من مناطق الدماغ، بما في ذلك البطامة والمهاد والقشرة.
أسلوب آخر هو إدارة AAV مباشرة في CSF.الإدارة داخل القراب (IT).يسلم المتجه إلى السائل الدماغي الشوكي المحيط بالحبل الشوكي، بينماإدارة داخل المخ البطيني (ICV).يسلمها إلى نظام البطين في الدماغ. وقد تم التحقيق في كلا الطريقين لتحقيق توزيع أوسع للجهاز العصبي المركزي.
يمكن أن يختلف التوزيع والانتحاء الخلوي لـ AAV وفقًا لمسار القفيصة والإدارة. قارنت دراسة أجريت على قرود المكاك cynomolgus إدارة تكنولوجيا المعلومات وإدارة القيمة المحلية المضافة لـ AAV9 وAAVrh10. ذكرت الدراسة أن إدارة تكنولوجيا المعلومات لـ AAV9 أنتجت تعبيرًا جينيًا ثابتًا نسبيًا في الخلايا العصبية الحركية في العمود الفقري وكذلك الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في العديد من مناطق الدماغ. في المقابل، أظهر AAV9 المُدار بواسطة طريق ICV تعبيرًا أكثر اتساقًا في الدماغ، بينما أظهر AAVrh10 المُدار داخل القراب استهدافًا محدودًا للخلايا العصبية الحركية. توضح هذه النتائج أهمية النظر في كل من اختيار القفيصة وطريق الإدارة عند تطوير علاجات AAV الموجهة إلى الجهاز العصبي المركزي.
الاستجابات المناعية للعلاج الجيني AAV
تمثل الاستجابات المناعية اعتبارًا مهمًا آخر في العلاج الجيني المعتمد على AAV-. يمكن لكل من آليات المناعة الفطرية والتكيفية الاستجابة للناقل أو مادته الوراثية أو الجينات المحورة. قد تؤثر هذه الاستجابات على ثبات النواقل، وتعبير الجينات المحورة، وتحمل العلاج.
يمكن أن يتضمن الاستشعار المناعي الفطري -مستقبلات التعرف على الأنماط وقد يؤدي إلى إشارات التهابية، وإنتاج السيتوكينات، والتنشيط التكميلي، واستجابات أخرى. يمكن أن تشمل المناعة التكيفية تطوير أجسام مضادة ضد قفيصة AAV والاستجابات المناعية الخلوية ضد المستضدات المشتقة من الناقلات-المرتبطة أو المتحولة-.
يمكن أن يتأثر حجم وطبيعة هذه الاستجابات بعوامل تشمل جرعة الناقل، والنمط المصلي القفيصية، وطريق الإعطاء، وتصميم الجينوم الناقل، والمحفز، والجينات المحورة، والمناعة الموجودة مسبقًا. لذلك، يجب أخذ هذه العوامل في الاعتبار عند تصميم علاجات تعتمد على AAV-لأهداف معينة في الجهاز العصبي المركزي.
استراتيجيات لإدارة الاستجابات المناعية
تم التحقيق في عدة طرق لتقليل أو إدارة الاستجابات المناعية لنواقل AAV. تم استخدام العلاجات المناعية أو المثبطة للمناعة، بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات، في بعض برامج التطوير السريري لإدارة الاستجابات الالتهابية بعد تناول AAV. ومع ذلك، النظاميةكبت المناعةيمكن أن تحمل مخاطرها الخاصة وتتطلب دراسة متأنية.
توفر هندسة المتجهات استراتيجية محتملة أخرى. قد يؤدي تعديل كبسولات AAV إلى تغيير انتحاء الأنسجة وتفاعلاتها مع الجهاز المناعي. يمكن أن تؤثر هندسة الجينوم المتجهي أيضًا على الاستشعار المناعي الفطري، في حين أن المحفزات المحددة للأنسجة أو الخاضعة للتنظيم يمكن أن تساعد في التحكم في مستوى وتوزيع تعبير الجينات المحورة.
ساهمت دراسات NHP في فهم الاستجابات المناعية بعد تناول AAV وقدمت معلومات يمكن أن تكمل النتائج المستخلصة من القوارض والدراسات المختبرية. أشارت الأبحاث التي أجريت على NHPs أيضًا إلى أن الاستجابات المناعية الفطرية يمكن أن تحدث بعد تناول الأنسجة التي كانت تعتبر سابقًا ذات امتيازات مناعية نسبيًا، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى النظر في آليات المناعة الخاصة بالطريق - والأنسجة - أثناء تطور النواقل.
دور NHPs في تطوير العلاج الجيني للجهاز العصبي المركزي
يمكن أن توفر دراسات NHP معلومات ترجمة مهمة أثناء تطوير علاجات تعتمد على AAV- للأمراض العصبية. بالإضافة إلى تقييم توزيع المتجهات وتعبير الجينات المحورة، يمكن استخدام دراسات NHP للتحقق من إجراءات الإدارة، وعلاقات الاستجابة للجرعة-، والعلامات الحيوية، والاستجابات المناعية.
ينبغي أن يسترشد اختيار النمط المصلي AAV وطريق الإدارة والجرعة ونقاط نهاية الدراسة بالهدف العلاجي وأهداف التطوير. لا يُتوقع أن تكون استراتيجية ناقل أو إدارة واحدة مثالية لجميع الأمراض العصبية. الاختلافات في الخلايا المستهدفة، والتوزيع التشريحي، وآلية المرض، والمستوى المطلوب من التعبير الجيني يمكن أن تؤثر بشكل كبير على النهج المناسب.
خاتمة
يتمتع العلاج الجيني القائم على AAV-بإمكانية كبيرة لعلاج الأمراض العصبية، إلا أن التوصيل الفعال للجهاز العصبي المركزي وإدارة الاستجابات المناعية يظل تحديًا مهمًا. يمكن أن تساعد دراسات NHP في وصف هذه العوامل في نموذج ذي خصائص تشريحية وفسيولوجية ومناعية ذات صلة.
أثبتت الدراسات التي أجريت على CED والإدارة داخل القراب وداخل البطينات أن كلاً من طريق التسليم وقفيصة AAV يمكن أن يؤثر على التوزيع والاستهداف الخلوي للناقلات العلاجية. وفي الوقت نفسه، سيكون البحث المستمر في الاستجابات المناعية وهندسة ناقلات الأمراض مهمًا لتحسين سلامة ومتانة العلاجات الجينية للجهاز العصبي المركزي.
وبالتالي، يمكن لدراسات NHP المصممة جيدًا أن توفر بيانات ترجمة قيمة لدعم تحسين الأساليب المستندة إلى AAV- قبل التطوير السريري.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
