تأسست شركة Prisys Biotech في عام 2011، وهي شركة CRO متخصصة فينمذجة أمراض غير-الرئيسيات البشرية (NHP).. نحن نقدم حلولاً شاملة لدراسات الصيدلة والفعاليةوتقييمات السلامة وأبحاث العلامات الحيوية والتحقق من صحة مفهوم الآلية. باستخدام نماذجنا الحيوانية الفريدة، بما في ذلك NHPs والكلاب التجريبية، فإننا نقدم نتائج قوية وتنبؤية تعزز بشكل كبير الإمكانات الترجمية للأبحاث الطبية الحيوية، مما يقلل من خطر فشل التطبيقات السريرية.
يمثل حاجز الدم-الدماغي (BBB) عائقًا رئيسيًا يمنع دخول الأدوية إلى الجسمالجهاز العصبي المركزي (CNS)من المحيط. يتكون BBB بشكل أساسي من الشعيرات الدموية في الدماغ، وينظم التوازن الأيوني ونقل المغذيات بينما يعمل كحاجز ضد المواد الضارة الخارجية. تتكون هذه الشعيرات الدموية من الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ، وتحيط بها الخلايا الحوطية وصفيحة قاعدية بسمك 30-40 نانومتر، ومغطاة بأقدام نهائية نجمية بالقرب من الخلايا العصبية.
على الرغم من أن الحاجز الدموي الدماغي يعبر عن العديد من البروتينات والمستقبلات الناقلة، إلا أن هذه المسارات مصممة في المقام الأول لنقل العناصر الغذائية. يمكن أن تدخل المواد القابلة للذوبان في الماء- عبر مسارات خلوية، في حين يمكن للمواد الدهنية - القابلة للذوبان أن تنتشر بشكل سلبي أو يتم نقلها بشكل فعال بواسطة بروتينات النقل. إحدى الطرق المهمة لعبور الحاجز الدموي الدماغي هي النقل عبر الخلايا بوساطة المستقبلات (RMT)، حيث تدخل المواد الداخلية مثل الحديد/الترانسفيرين والأنسولين والبروتينات الدهنية إلى الدماغ. ومع ذلك، فإن معظم الجزيئات الصغيرة وجميع الجزيئات الكبيرة تقريبًا تكافح عادةً لعبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) بسبب الوصلات الضيقة والبروتينات الناقلة ABC.
مستقبل الترانسفيرين (TfR)
يحتوي مستقبل الترانسفيرين على نوعين فرعيين: TfR1 وTfR2. يتم التعبير عن TfR1 بشكل انتقائي بشكل كبير في الخلايا البطانية الشعرية في الدماغ ويسهل الالتقام الخلوي للترانسفيرين (Tf) والتنقل الخلوي. TfR1، المعروف باسم CD71، هو بروتين سكري عبر الغشاء من النوع الثاني يتكون من وحدتين فرعيتين سعة 90 كيلو دالتون متصلتين بواسطة روابط ثاني كبريتيد. يرتبط TfR2 أيضًا بـ Tf المنتشر، لكن دوره الفسيولوجي هو الحفاظ على مستويات الحديد بدلاً من امتصاص الحديد الخلوي. يمكن لرابطات TfR، وأنظمة التوصيل مثل الجسيمات الشحمية أو الجسيمات النانوية، والأجسام المضادة الخاصة بالمستقبلات-، عبور BBB عبر هذا المسار.
على سبيل المثال، تم استخدام الأجسام المضادة لـ EGF-المترافقة مع-الجرذ ترانسفيرين ذات العلامات الإشعاعية لتصوير أورام المخ. وجدت الدراسات التي أجريت على الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية التي تستهدف TfR وBACE1 ( -secretase-1) لمرض الزهايمر أن التقارب الأعلى لـ TfR أدى إلى دخول المزيد من TfR إلى الليزوزومات وتدهورها. لذلك، يعد تقارب TfR الأمثل أمرًا بالغ الأهمية للتوصيل الفعال للأجسام المضادة إلى الدماغ، مما يزيد من تعرض الموقع المستهدف.
مستقبل الأنسولين (IR)
بالإضافة إلى وجوده بشكل كبير في الكبد والأمعاء، فإن مستقبل الأنسولين موجود أيضًا في الحاجز الدموي الدماغي، وهو بمثابة الطريق الرئيسي للأنسولين لدخول الدماغ. وبالمثل، من المحتمل أن تدخل أدوية أو جزيئات أخرى إلى الدماغ عبر هذا المستقبل، بشرط أن تتمكن من الارتباط به.
على سبيل المثال، أدى الببتيد المسمى إشعاعيًا A 1-40 المترافق مع جسم مضاد لمستقبل الأنسولين إلى زيادة تركيز الببتيد في الدماغ في قرود الريص مقارنة بالأجسام المضادة غير المقترنة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) والمترافق مع الجسم المضاد لمستقبل الأنسولين زيادة في تركيزات الدماغ في قرود الريص. نجح هذا الأسلوب في توصيل - L-iduronidase إلى الدماغ لعلاج داء عديد السكاريد المخاطي، وهو اضطراب تخزين الليزوزومي.
مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR)-
يتم التعبير عن LDLR، وهو بروتين متعدد الوظائف، في الشعيرات الدموية في الدماغ. يمكن أن يرتبط LDL أو البروتينات الدهنية الأخرى التي تحتوي على ApoB100 أو ApoE بـ LDLR، مما يسهل امتصاص الخلايا للدهون. تسمح هذه العملية، المعروفة باسم مسار مستقبلات LDL، بنقل الجزيئات الكبيرة عبر الخلايا البطانية للدماغ.
أظهرت الدراسات الحديثة أن siRNA المترافق مع الكوليسترول والذي يستهدف OAT3 mRNA، المضمن في البروتينات الدهنية الذاتية، نجح في توصيل siRNA إلى الدماغ في الفئران، مما يوفر أسلوبًا محتملاً لإسكات الجينات لأمراض الدماغ.
-مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة-البروتين المرتبط 1 (LRP1)
LRP1، مشابه في البنية والوظيفة لـ LDLR، ينقل الروابط عبر BBB، بما في ذلك البروتين A، منشط البلازمينوجين الأنسجة، Apo-E2، وApo-E3. يتوسط LRP1 تدفق البروتين من الدماغ، مما يجعله هدفًا محتملاً لعلاج الأمراض التنكسية العصبية.
مستقبل اللبتين (LepR)
ينظم اللبتين، وهو هرمون ببتيدي يتكون من 167 حمضًا أمينيًا، وزن الجسم عن طريق الارتباط بمستقبلات اللبتين في النواة المقوسة وعبور الحاجز الدموي الدماغي عن طريق النقل الخلوي. يمكن أن يؤدي تلف أو فقدان مستقبلات اللبتين إلى السمنة. نجح الباحثون في توصيل الجسيمات النانوية المترافقة مع الأحماض الأمينية الرئيسية لتسلسل اللبتين إلى الدماغ في القوارض.
مستقبل المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدمة (RAGE)
يتم التعبير عن RAGE، وهو مستقبل عبر الغشاء من فصيلة الغلوبولين المناعي بقدرة 35 كيلو دالتون، على نطاق واسع في خلايا مختلفة، بما في ذلك الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء والخلايا العصبية. يتفاعل RAGE مع البروتين A، ويتوسط في نقله عبر BBB. على عكس LRP1، الذي يسهل تدفق البروتين A، ينقل RAGE A من المحيط إلى الدماغ.
مستقبل الزبال (SR)
تم اكتشافه في البلاعم، ويتوسط SR امتصاص وتدهور LDL المعدل. يتم التعبير عن SR في الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ، مما يسهل امتصاص البوليانيونات مثل البروتينات السكسينيلاتية. يتم التعبير عن SR I و II في الأوعية الدقيقة في الدماغ، حيث يتوسط SR I امتصاص فيتامين E في الخنازير.
خاتمة
يحمي BBB الدماغ عن طريق منع المواد الضارة من الدخول، مع السماح للمواد الغذائية الأساسية بالمرور من خلاله. يوفر النقل عبر الخلايا عبر المستقبلات- طرقًا محتملة لدخول المواد البيولوجية إلى الدماغ. ومن خلال اقتران المستقبلات ذات الصلة مثل الترانسفيرين أو تطوير أجسام مضادة وببتيدات -محددة للمستقبل، يمكن للباحثين استغلال هذه المسارات لتوصيل الدواء. في حين أن TfR وIR هما أكثر المستقبلات التي تمت دراستها لتوصيل أدوية الجهاز العصبي المركزي، فإن مستقبلات أخرى مثل LRP1 وLRP2 وLepR وRAGE وSR تحمل أيضًا إمكانات، وإن كانت مع المزيد من التحديات.
تطوير أدوية لأمراض الجهاز العصبي المركزيلا يزال العلاج صعبًا، مع تحقيق اختراقات قليلة في علاج حالات مثل مرض الزهايمر والأورام الدبقية. تعد عملية نقل الخلايا عبر المستقبلات- استراتيجية واعدة، وقد يمهد التقدم في تقنيات التوصيل الطريق لعلاجات جديدة لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي.
تقدم Prisys Biotech خيارات متقدمةنماذج مرض NHPوخدمات شاملة في مجال الصيدلة الحيوانية الكبيرة ودراسات الفعالية لدعم جهود البحث والتطوير الخاصة بك. تضمن خبرتنا الواسعة ونماذجنا المبتكرة نتائج قوية وتنبؤية، مما يعزز الإمكانات الترجمية لأبحاثك الطبية الحيوية. لمزيد من التفاصيل، يرجى زيارة موقعنا على الانترنت.
