مقصورةالحركية الدوائية (PK)توفر النماذج إطارًا رياضيًا لوصف كيفية تحرك الأدوية عبر الجسم. بدءًا من بساطة نموذج الحجرة- الواحد وحتى هياكل الحجرة المتعددة- الأكثر واقعية من الناحية الفسيولوجية، تشكل هذه النماذج الأساس للتنبؤ بالتعرض وتحسين الجرعة واتخاذ القرار الانتقالي-.
في دراسات NHP-حيث يعكس سلوك PK غالبًا حركية الإنسان بشكل أقرب من أنواع القوارض-، تعد النمذجة المجزأة الدقيقة أمرًا بالغ الأهمية. تدعم Prisys Biotech الجهات الراعية بشكل روتيني في إنشاء-بيانات عالية الدقة لتركيز الدواء ووقته لتمكين وضع نماذج قوية لـ PK عبر الأساليب.
1. فهم نماذج PK المجزأة
1.1 نموذج المقصورة-الواحد
يفترض نموذج-المقصورة الواحدةتوزيع فوري ومتجانسمن الدواء في جميع أنحاء الجسم بعد تناوله.
صفات:
- أحادي-انخفاض أسي في تركيز البلازما
- مناسب للأدوية ذات التوزيع السريع والحد الأدنى من عزل الأنسجة
- شائع بالنسبة للجزيئات الصغيرة ذات سلوك PK البسيط
المعلمات الرئيسية:
- k(معدل الإزالة ثابت)
- كل(التخليص)
- في دي(حجم التوزيع)
تفسير:
يشير الخط المستقيم على منحنى السجل للتركيز والوقت إلى أن التوزيع لا يكاد يذكر مقارنة بالحذف.
التطبيق في NHPs:
تُظهِر العديد من الجزيئات الصغيرة سريعة التوزيع في قرود cynomolgus حركية مقصورة واحدة بعد إعطاء الدواء عن طريق الوريد، مما يبسط قرارات NCA والفحص المبكر.
1.2 نموذج المقصورة-الاثنان
يقسم نموذج المقصورتين-الجسم إلى:
- المقصورة المركزية:الدم والأعضاء شديدة الإرواء
- المقصورة المحيطية:العضلات والدهون والأنسجة الأقل رطوبة
التركيز-الوقت الشخصي:
- أوليمرحلة التوزيع ( -المرحلة): الانخفاض السريع
- صالةمرحلة الإزالة ( -المرحلة): انخفاض أبطأ
معلمات الماكرو الرئيسية-:
- , (ثوابت معدل التوزيع والإزالة)
- A, B(يعترض)
- k12, k21(معدلات النقل بين الأقسام)
متى يكون ذلك مناسبا؟
- عندما يكون واضحاثنائية-أسيةويلاحظ الانخفاض
- عندما يكون اختراق الأنسجة كبيرا
- بالنسبة للعديد من المواد البيولوجية، والأدوية المحبة للدهون، والجزيئات المخترقة للجهاز العصبي المركزي-.
التطبيق في NHPs:
نماذج سينومولجوسيُظهر بشكل متكرر سلوكًا حجريًا- للأجسام المضادة وحيدة النسيلة والببتيدات والمركبات المستهدفة للجهاز العصبي المركزي-، حيث يتبع التوزيع السريع للدم-إلى-الأنسجة عملية إزالة أبطأ.
1.3 نموذج المقصورات الثلاثة-.
يتضمن النموذج المكون من ثلاثة-مقصورات ما يلي:
- المقصورة المركزية
- المقصورة الطرفية الضحلة
- مقصورة محيطية عميقة
يلتقط هذا الهيكل الأدوية التي تظهر:
- التوزيع الأولي سريع جدًا
- التوزيع المتوسط إلى الأنسجة ذات الإرواء المعتدل
- إعادة توزيع بطيئة من الأنسجة العميقة أو أعضاء محددة
التركيز-الوقت الشخصي:
- ثلاثي-انخفاض أسي
- فصل واضح لتوزيع, التوزيع الزائف-.، والقضاء النهائيمراحل
- يتطلب أخذ عينات مبكرة كثيفة للتوصيف والمراحل
نموذجي ل:
- جزيئات كبيرة
- الأدوية ذات التفكك البطيء من مواقع ربط الأنسجة
- وكلاء CNS تتم إدارتهم عبر الطرق المستهدفة (على سبيل المثال، CED، IT)
التطبيق في NHPs:
في دراسات cynomolgus، غالبًا ما تكون ثلاثة-نماذج مقسمة مطلوبة من أجل:
- أدكس
- أليغنوكليوتيدات (سيرنا، ASO)
- مركبات محبة للدهون للغاية مع تقسيم الأنسجة العميقة
- العلاج العصبي مع احتباس الجهاز العصبي المركزي الممتد
تدعم Prisys مثل هذه النماذج من خلال أخذ عينات تسلسلية دقيقة وتصوير الجرعات الموجهة-عند الحاجة.
2. اختيار النموذج المناسب
يعتمد اختيار النموذج علىسلوك البيانات، وليس افتراضات. تشمل المعايير القياسية ما يلي:
- R² (ملاءمة جيدة):أقرب إلى 1 يشير إلى تطابق أفضل
- AIC (معيار معلومات Akaike):تشير القيم المنخفضة إلى توازن فائق بين الملاءمة والتعقيد
- أف و أف:تقييم دقة التنبؤ
- الفحص البصري للمخلفات:يضمن عدم وجود انحراف منهجي
في دراسات NHP، يمكن أن يؤثر التمييز بين حركتي الحجرتين- والثلاثة-بشكل كبير على:
- اختيار الفاصل الزمني للجرعات
- التنبؤ بتراكم الحالة-الثابتة
- نمذجة التعرض والاستجابة
- تحديد هامش الأمان
تقوم Prisys Biotech بدمج هذه المعايير في تحليل PK الخاص بها لضمان اختيار نموذج دقيق وقابل للتكرار.
3. لماذا تعتبر النمذجة المجزأة مهمة في دراسات NHP PK
بالمقارنة مع أنواع القوارض، غالبًا ما تظهر NHPs:
- المزيد من الإعجاب الإنسانيحركية التوزيع
- مشابهنضح الأنسجة والمسارات الأيضية
- فصل أوضح بين مرحلتي التوزيع والإزالة
وهذا يسمح للرعاة بما يلي:
- يؤديالقياس التماثليبدقة أعلى
- يقيماختلافات الصياغةباستخدام ملفات تعريف متعددة الأقسام
- فهم التعرض فياستهداف الجهاز العصبي المركزي-والاستنشاقدراسات
- نموذجالحقن-طويلة المفعولوتركيبات المستودعات والبيولوجيا
شركة بريسيس للتكنولوجيا الحيويةAAALAC-منصة NHP المعتمدةيضمن -مجموعات بيانات PK عالية الجودة مع أخذ عينات موحدة، وجرعات دقيقة (بما في ذلك التصوير-التسليم الموجه للجهاز العصبي المركزي)، وخبرة متقدمة في نمذجة مجزأة PK.
خاتمة
بدءًا من بساطة-المقصورة الواحدة وحتى السلوك الدقيق الموصوف في نموذجي- وثلاثة-المقصورة، يعد فهم PK المجزأ أمرًا ضروريًا لتطوير الأدوية الترجمية. بفضل الخبرة الواسعة في إنشاء مجموعات بيانات NHP PK ووضع نماذج لها، تدعم Prisys Biotech الجهات الراعية في الحصول على ملفات تعريف PK دقيقة وقابلة للتفسير وتنظيمية-.
للحصول على مشاورات حول نمذجة PK أو تصميم دراسة NHP، يرجى الاتصال بالفريق العلمي لشركة Prisys Biotech.
