نماذج غير -من الرئيسيات البشرية للتليف الرئوي: تحسين دقة الترجمة في تطوير أدوية الجهاز التنفسي

تطوير علاجات فعالة لأمراض الرئة الخلالية (ILDs)، على وجه الخصوصالتليف الرئوي مجهول السبب (IPF)لا يزال أحد أهم التحديات في طب الجهاز التنفسي. على الرغم من الأبحاث قبل السريرية المكثفة باستخدام نماذج القوارض، فإن ترجمة الكيانات الجزيئية الجديدة إلى نتائج سريرية ناجحة كانت سيئة تاريخيًا، ويرجع ذلك غالبًا إلى فشل النماذج التقليدية في تكرار عمليات التكاثر الليفي المعقدة التي لا تحل{{1} والتي تظهر في المرضى من البشر.

نماذج غير-الرئيسيات البشرية (NHP).برزت كجسر حاسم في هذه الفجوة الترجمية. من خلال توفير منصة تعكس بشكل وثيق تشريح الرئة البشري والاستجابة المناعية وتطور التليف، توفر نماذج NHP-المتكاملة مع التصوير السريري المتقدم والمراقبة الطولية-بيئة تنبؤية أكثر لتقييم المرشحين لمضادات التليف وأنظمة التوصيل الجديدة.

يتميز التليف الرئوي بالاستبدال التدريجي لحمة الرئة السليمة ببروتينات المصفوفة خارج الخلية (ECM)، مما يؤدي إلى تشويه معماري وفقدان لا رجعة فيه لوظيفة تبادل الغازات. في حين أن نماذج القوارض (المستحثة بالبليوميسين-في المقام الأول) لعبت دورًا فعالًا في تحديد المسارات التي يتوسطها TGF- -، فإنها غالبًا ما تظهر صورة ليفية "قابلة للعكس" لا تتوافق مع الطبيعة المزمنة -المستدامة ذاتيًا لـ ILDs البشرية.

في مجال تطوير الأدوية، يؤدي الافتقار إلى فسيولوجيا الجهاز التنفسي-مثل الإنسان في الحيوانات الصغيرة في كثير من الأحيان إلى حسابات خاطئة فيما يتعلق بالتوزيع الحيوي للدواء، والمشاركة المستهدفة، ومتطلبات الجرعات. NHPs، على وجه التحديد قرود المكاك cynomolgus و rhesus، تشترك في التماثل الجيني والفسيولوجي العالي مع البشر، مما يجعلها المعيار الذهبي لتقييم سلامة وفعالية الجيل التالي من البيولوجيا، وsiRNA، والعلاجات الخلوية-.

المنهجيات التعريفية

الأكثر رسوخانموذج NHP للتليف الرئوييستخدم التقطير المستهدف للبليوميسين أو العوامل الليفية الأخرى في فصوص رئة محددة. على عكس الإدارة الجهازية، يسمح التقطير الموضعي عبر تنظير القصبات بما يلي:

• الضوابط الداخلية-على الحيوانات:استخدام الفصوص غير-المدمجة كخطوط أساس داخلية.

• الخصوصية الإقليمية:تركيز الاستجابة الليفية للسماح بإجراء تصوير عالي الدقة وأخذ عينات من الأنسجة.

التنفيذ الفني: تنظير القصبات والتسليم

تستخدم منصة Prisys للجهاز التنفسي تنظير القصبات-السريري لتوصيل الدواء وأخذ العينات بدقة. وهذا يشمل:

• التقطير المستهدف:الإدارة المباشرة للعوامل الليفية في القصبات الهوائية القطاعية أو الفرعية.

• تسليم الهباء الجوي داخل الرغامى:استخدام البخاخات الشبكية الاهتزازية Aerogen® لتعريض الرئة بالكامل أو مجرى الهواء المستهدف إلى-محاكاة العلاج بالاستنشاق البشري.

• غسل القصبات الهوائية (BAL):المجموعة الطولية لسائل BAL (BALF) لمراقبة تسلل الخلايا الالتهابية (العدلات والبلاعم) وملامح السيتوكينات (IL-6, TGF-).

تعود جذور القيود المفروضة على نماذج القوارض في أبحاث التليف إلى الاختلافات البيولوجية الأساسية:

• القرار مقابل التقدم:غالبًا ما تظهر نماذج البليوميسين القوارض دقة عفوية كبيرة بعد 28 يومًا. التليف البشري تقدمي. يمكن لنماذج NHP أن تثبت التغيرات الليفية المستمرة على مدى 3-6 أشهر، مما يوفر نافذة لتقييم الحفاظ على التأثير العلاجي.

• النطاق التشريحي:يعد التفرع الواسع لمجرى الهواء NHP ووجود القصيبات التنفسية (الغائبة إلى حد كبير في الفئران) أمرًا بالغ الأهمية لتقييم ترسب العلاجات المستنشقة.

• التماثل المناعي:تشترك NHPs في أهداف دوائية متطابقة ومجموعات خلايا مناعية مماثلة (على سبيل المثال، مجموعات فرعية محددة من البلاعم) المشاركة في السلسلة الليفية، وهو أمر ضروري لاختبار الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والمعدلات المناعية.

• قدرات التصوير:يفتقر تصوير الرئة القوارض إلى الدقة لقياس التغيرات الطفيفة في سماكة الخلالي. تتوافق NHPs مع بروتوكولات التصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة (HRCT) وPET-CT السريرية.

الصلة الفسيولوجية

تظهر NHPs-مثل معدل التنفس لدى الإنسان، وحجم الرئة، ووظيفة الحجاب الحاجز. وهذا يسمح بقياس نقاط النهاية المكافئة-السريرية، مثل المقاومة الرئوية والامتثال، باستخدام أنظمة مثل FlexiVent أو أقنعة التكيف NHP- المتخصصة أثناء الإرذاذ.

الرصد الطولي والمؤشرات الحيوية

إن القدرة على إجراء أخذ العينات والتصوير المتكرر في نفس الموضوع تقلل بشكل كبير من الضوضاء الإحصائية وتوفر رؤية شاملة لتطور المرض:

• المؤشرات الحيوية المتداولة:مراقبة البروتين-الكولاجين I وCA125 وبروتين تنشيط الخلايا الليفية (FAP) في المصل.

• تحليل بالف:تقييم في الوقت الفعلي-للبيئة الدقيقة المحلية.

• خزعة الأنسجة:ثقوب الرئة الموجهة بالموجات فوق الصوتية أو الأشعة المقطعية - للتحقق من صحة الأنسجة المرضية لدرجات التليف (ما يعادل نقاط أشكروفت).

أنشأت شركة Prisys Biotechnologies نظامًا أساسيًا متعدد التخصصات يدمج التصوير السريري-مع القياس الكمي القائم على الذكاء الاصطناعي- لتعزيز القيمة التنبؤية لدراسات التليف NHP.

التحليل الكمي CT

باستخدام برنامج Amira والتسلسلات التحليلية المتخصصة (على سبيل المثال، 1.0 × 0.8 رئة HRCT)، يتيح Prisys تحويل عمليات المسح المقطعي النوعي إلى بيانات كمية.

• التقسيم الآلي:تجزئة تشريحية دقيقة لفصوص الرئة لقياس التغيرات في الحجم وكثافة الأنسجة.

• تغير التليف %:حساب النسبة المئوية للحجم الليفي بالنسبة إلى خط الأساس أو فصوص التحكم (على سبيل المثال، رسم خرائط التقدم من اليوم 56 إلى اليوم 98).

• امتصاص الكاشف الإشعاعي:التكامل مع PET-CT لتقييم النشاط الأيضي أو المشاركة المستهدفة (باستخدام 18F-FDG أو متتبعات استهداف الخلايا الليفية- المحددة).

البنية التحتية لأبحاث الجهاز التنفسي

• AAALAC-الحوض المعتمد:ضمان أعلى معايير رعاية الحيوان، وهو أمر بالغ الأهمية لاستقرار نماذج الأمراض المزمنة.

• قدرة BSL-2:السماح بدراسة التليف في سياق التفاقم الفيروسي أو البكتيري (على سبيل المثال، ما بعد-العقابيل الرئوية الفيروسية).

• الفرق البيطرية المتخصصة:الخبرة في التدخلات الجراحية المعقدة، بما في ذلك ثقوب الرئة والقسطرة المزمنة لتقييم PK/PD.

تدعم منصة NHP Pulmonary Fibrosis مراحل متعددة من دورة تطوير الدواء:

• تقييم الفعالية:الاختبار الطولي لمضادات الليف (مثل التحقق من صحة Nintedanib) لملاحظة انخفاض حجم الليف وتحسين وظائف الرئة.

• تسليم الأدوية المستنشقة:توصيف الحرائك الدوائية (PK) للجزيئات الصغيرة أو المواد البيولوجية المرذمة في أنسجة الرئة مقابل الدورة الدموية الجهازية.

• المشاركة المستهدفة (TE):استخدام التصوير الجزيئي (PET) أو فحوصات إشغال الهدف المعتمدة على الخزعة للتأكد من أن العلاج يصل إلى الموقع المقصود ويرتبط به (على سبيل المثال، نشاط TG2 في التليف الكلوي/الرئوي).

• IND-تمكين الدعم:تقديم بيانات عالية الدقة- حول السلامة والفعالية في الأنواع ذات الصلة من الناحية الصيدلانية لدعم التقديمات التنظيمية.

يكمن مستقبل أبحاث الجهاز التنفسي المستندة إلى NHP-في التقارب بين الذكاء الاصطناعي والمؤشرات الحيوية-المتعددة الوسائط.التحليل السلوكي القائم على الذكاء الاصطناعي-.(مثل Prisys BehaviorAtlas®) يتم تكييفه لاكتشاف التغيرات الطفيفة في النشاط أو "الروح" التي ترتبط بضيق التنفس، مما يوفر مقياسًا موضوعيًا لجودة-تحسينات- الحياة. علاوة على ذلك، فإن دمجمن الأنف-إلى-الدماغ(N2B) ومسارات التوصيل الجديدة الأخرى تسمح باستكشاف التأثيرات النظامية لعلاجات الجهاز التنفسي على الجهاز العصبي المركزي وأنظمة الأعضاء الأخرى، مما يضمن فهمًا شاملاً للنافذة العلاجية.

اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية