الفرص والتحديات التي تواجه الخنازير الصغيرة كأنواع حيوانية كبيرة غير سريرية

من المنظور التشريحي والفسيولوجي، تشترك الخنازير المصغرة في أوجه تشابه كبيرة مع البشر في سلوكهاالقلب والأوعية الدموية, البوليةوالأمراض الجلدية والجهاز الهضمي. وقد تم استخدام الخنازير في فعالية المخدرات،الحرائك الدوائية (PK)وعلم السموم وتقييم الأجهزة الطبية لعقود من الزمن. ومع ذلك، فإن الحجم الكبير للخنازير المنزلية التقليدية قد فرض تحديات تشغيلية على تطوير سلالات أصغر، أو خنازير صغيرة، والتي تكون أسهل في التعامل معها، وأكثر أمانًا، وأكثر-فعالية من حيث التكلفة. تشمل سلالات الخنازير المصغرة الشائعة يوكاتان وهانفورد وسنكلير وجوتنجن. بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير خنازير مصغرة معدلة وراثيًا تحمل جينات بشرية ثقيلة -سلسلة 1 و4 وسلسلة خفيفة- κ لتقليل مخاطر المناعة بالنسبة للأجسام المضادة البشرية أو المتوافقة مع البشر بالكامل.

مقارنة بالكلاب والرئيسيات غير البشرية (NHPs)مثل قرود cynomolgus، كان استخدام الخنازير المصغرة في تطوير الأدوية غير السريرية محدودًا، في المقام الأول لدراسات توصيل الأدوية عبر الجلد. اقترحت الأبحاث في وقت مبكر من عام 2010 أن الخنازير المصغرة يمكن أن تحل محل الكلاب أو NHPs في دراسات علم السموم غير السريرية. وبحلول عام 2014، اقتصر استخدامها في المقام الأول على-تسليم الجزيئات الصغيرة عبر الجلد وتقييمات سلامة القلب والأوعية الدموية. يمكن أن يعزى التطبيق المحدود في البيولوجيا إلى نقص البيانات الأساسية والكواشف والمؤشرات الحيوية ومحدودية التطبيق في دراسات السمية التنموية.

ومع ذلك، كشف استطلاع عام 2020 أن 80% من الشركات أخذت في الاعتبار استخدام الخنازير المصغرة في اختبارات السلامة غير السريرية للجزيئات الصغيرة، كما قامت العديد منها أيضًا بتقييم استخدامها في المشاريع البيولوجية. سلط جائحة كوفيد-19 الضوء على التحديات التي تواجه العرض والتكلفة في NHP، مما أدى إلى زيادة الاهتمام بالخنازير المصغرة. في عام 2022، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مبادئ توجيهية تقترح أنواعًا بديلة غير قوارض لدراسات علم السموم العامة إذا كان ذلك مبررًا علميًا. من وجهة نظر أخلاقيات الحيوان، تعتبر الخنازير المصغرة أيضًا خيارًا مفضلاً على NHPs.

الاتجاهات الحالية ورؤى الصناعة

دراسة حديثة نشرت فيالفرص والتحديات لاستخدام Minipigs في التطوير الصيدلاني غير السريري، شمل الاستطلاع 21 شركة في الفترة من 2017 إلى 2022. أشارت النتائج إلى أن حوالي 50% من الشركات تستخدم الخنازير المصغرة في الدراسات الديناميكية الدوائية، في حين أن أكثر من 75% منها تستخدمها في دراسات PK وعلم السموم-وهي زيادة كبيرة مقارنة بالاستطلاعات السابقة.

يتم استخدام الخنازير المصغرة في الغالب في أبحاث الجزيئات-الصغيرة، تليها الببتيدات والبروتينات الصغيرة، وعلى الأقل في البروتينات الكبيرة أو أدوية الأجسام المضادة.

تشمل التحديات الرئيسية المتعلقة بالخنازير المصغرة ما يلي:

• متطلبات المادة الاختبارية:تتطلب الخنازير المصغرة مادة اختبار أكثر بنسبة 60% من كلاب البيجل من أجل-تحديد نطاق الجرعة ودراسات التمكين IND-، وما يصل إلى ضعف ذلك بالنسبة-لدراسات علم السموم طويلة المدى. ومع ذلك، بالنسبة للعديد من المشاريع، فإن هذا ليس محظورًا بسبب إعداد العينات السريرية الكافية.

• عدم وجود الكواشف المحددة:يمكن لندرة الكواشف الخاصة بالسمية المناعية أو دراسات علم الأمراض الجزيئية أن تؤخر التقييمات، على الرغم من أن الشركات تعمل بشكل متزايد على تطوير كواشف مصممة خصيصًا للخنازير المصغرة.

• نقص البيانات الخلفية:تعد بيانات المراقبة التاريخية للخنازير المصغرة أقل شمولاً من تلك الخاصة بالكلاب أو القرود cynomolgus. ومع ذلك، فإن الاستخدام المتزايد للخنازير المصغرة يخفف من هذه المشكلة تدريجيًا.

• تحديات نقل المشيمة:الجزيئات الكبيرة عمومًا لا تعبر المشيمة في الخنازير الصغيرة، مما يعقد دراسات السمية الإنجابية. وتشمل الحلول المحتملة إجراء دراسات على القوارض المعدلة وراثيًا أو الأساليب الجزيئية البديلة.

المزايا

على الرغم من التحديات، تقدم الخنازير المصغرة العديد من المزايا:

• التشابه الفسيولوجي:تحاكي أنظمة القلب والأوعية الدموية، والتمثيل الغذائي، والأمراض الجلدية، والجهاز الهضمي بشكل وثيق تلك الموجودة لدى البشر، مما يجعلها مناسبة لمختلف دراسات الأمراض البشرية.

• الاعتبارات الأخلاقية:تعتبر الخنازير المصغرة أكثر قبولًا من الناحية الأخلاقية مقارنةً بـ NHPs.

• التطبيق العملي في علم سموم الأحداث:إن أحجام فضلاتها الكبيرة ونضجها الجنسي الأسرع (4-7 أشهر) تقلل من الطلب على الحيوانات الحوامل.

• التطبيق في العلاجات الجديدة:تم استخدام الخنازير المصغرة بنجاح في تجارب زرع الأعضاء البشرية، بما في ذلك ترقيع القلب والجلد.

تسلط العديد من التطبيقات الناجحة للخنازير المصغرة في الدراسات غير السريرية الضوء على تنوعها:

• دواء جزيئي-صغير الحجم لعلاج تصلب الشرايين:بعد أن أظهرت كلاب البيجل ضمورًا قشريًا كظريًا بسبب عوامل- محددة، وفشلت قرود cynomolgus في تحقيق التعرض الكافي، تم استخدام الخنازير المصغرة باعتبارها الأنواع الأساسية غير القوارض، وحصلت على موافقة الجهات التنظيمية.

• وظيفة مزدوجة للأنسولين/مثبط PCSK9:أظهرت الخنازير المصغرة قدرة تحمل أفضل وتعرضًا أعلى من قرود سينومولجوس، لتصبح النوع المفضل لدراسات علم السموم.

• العلاج بالبروتين المؤتلف:أظهرت الخنازير المصغرة نشاطًا دوائيًا مشابهًا للبشر والقوارض، مما دعم اختيارها كأنواع أساسية غير قوارض على الرغم من التدقيق التنظيمي.

خاتمة

في حين أن الخنازير المصغرة لديها قيود، مثل متطلبات مادة الاختبار الأعلى والبيانات التاريخية المحدودة، فإن أوجه التشابه الفسيولوجية بينها وبين البشر ومزاياها العملية تجعلها بديلاً واعداً في الأبحاث غير السريرية. إن بناء منصة بحثية قوية للخنازير المصغرة يمكن أن ينشئ ميزة تنافسية ويمهد الطريق لاعتمادها على نطاق أوسع في المستقبل.