برز الحمض النووي الريبي (RNA) المتداخل الصغير (siRNA) كنهج واعد لإسكات الجينات المستهدفة والتطوير العلاجي. ومع ذلك، يظل التسليم الفعال أحد التحديات الرئيسية في علم الصيدلة siRNA. استراتيجيات التسليم الحالية، بما في ذلك الجسيمات النانوية الدهنية، والنواقل الفيروسية، والترابطات الجزيئية، لها قيود تتعلق بالاستقرار، أو توزيع الأنسجة، أو الامتصاص الخلوي، أو الخصوصية، أو السمية، أو المناعة. يظل تحسين التسليم أمرًا ضروريًا لتحقيق التعرض الكافي في موقع العمل المقصود مع الحفاظ على ملف تعريف أمان مقبول.
الرئيسيات غير البشرية (NHPs)يمكن أن توفر معلومات ترجمة قيمة أثناء التطوير قبل السريري لعلاجات سيرنا. إن تشابهها مع البشر في علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة وبيولوجيا المناعة يجعلها مفيدة لتقييم الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية وتوزيع الأنسجة والسلامة. اعتمادًا على نموذج المرض وتصميم الدراسة، يمكن أن تساعد دراسات NHP أيضًا في تقييم المشاركة المستهدفة والعلاقة بين تعرض الأنسجة والتأثيرات الدوائية.
تستعرض هذه المقالة طرقًا مختارة لتحسين توصيل siRNA في دراسات NHP، مع التركيز على تقنيات التوصيل الناشئة وتطبيقاتها المحتملة في الأبحاث قبل السريرية. كما أنه يأخذ في الاعتبار قيمة وقيود نماذج NHP في تطوير علاجات سيرنا.
طرق التسليم الجديدة لعلم الصيدلة siRNA في NHPs
أحد الأساليب قيد التحقيق هو استخدام الإكسوسومات كمركبات توصيل siRNA. الإكسوسومات عبارة عن حويصلات خارج الخلية تفرزها الخلايا التي يمكنها حمل الأحماض النووية والجزيئات الحيوية الأخرى. وقد أدت قدرتها على التفاعل مع الخلايا المتلقية والمشاركة في النقل بين الخلايا إلى الاهتمام باستخدامها المحتمل كحاملات لعلاجات الحمض النووي الريبي (RNA). ومع ذلك، فإن الأسئلة المتعلقة بكفاءة التحميل، واستهداف الأنسجة، واتساق التصنيع، والحركية الدوائية، والسلامة تظل اعتبارات مهمة لمزيد من التطوير.
دراسة أجراها وانغ وآخرون. (2021) قام بدراسة توصيل الحمض النووي الريبي النووي (سيرنا) بوساطة الإكسوسوم- في NHPs. في الدراسة، تم تحميل الإكسوسومات المشتقة من خلايا الكلى الجنينية البشرية باستخدام siRNA الذي يستهدف المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد B (HBV) (HBsAg) وتم إعطاؤه للقردة السينومولجية المصابة بفيروس HBV-. قام الباحثون بتقييم مستويات HBsAg وHBV DNA في الدم بعد العلاج. أشارت النتائج المبلغ عنها إلى انخفاض في هذه العلامات الفيروسية بعد توصيل الحمض النووي الريبي النووي (siRNA) بوساطة الإكسوسوم-، مما يدعم إمكانات الأنظمة المعتمدة على الإكسوسوم- لتوصيل الحمض النووي الريبي (RNA) في الجسم الحي. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد إمكانية تكرار نتائج، والآلية الدوائية، والتوزيع الحيوي، وسلامة هذا النهج.
يمثل تدمير الفقاعات الدقيقة بواسطة الموجات فوق الصوتية (UMMD) أسلوبًا آخر يتم بحثه للتوصيل الموضعي لعلاجات الحمض النووي. في هذه الإستراتيجية، يتم ربط الشحنات العلاجية بالفقاعات الدقيقة المستجيبة للموجات فوق الصوتية-. بعد الإعطاء، يمكن أن تؤدي الموجات فوق الصوتية المركزة إلى تعطيل الفقاعات الصغيرة وقد تسهل الإطلاق المحلي والامتصاص الخلوي للبضائع المرتبطة. الميزة المحتملة لهذا النهج هي إمكانية تحقيق قدر أكبر من السيطرة المكانية على الولادة، على الرغم من أن فعاليتها تعتمد على عوامل مثل صياغة الفقاعات الصغيرة، وخصائص الشحن، ومعلمات الموجات فوق الصوتية، وإمكانية الوصول إلى الأنسجة، وظروف العلاج.
تشانغ وآخرون. (2020) أبلغت عن دراسة NHP تبحث في الموجات فوق الصوتية-في توصيل siRNA بمساعدة استهداف الأنجيوتنسين-الإنزيم المحول 2 (ACE2). قامت الدراسة بتقييم ما إذا كان التوصيل بالموجات فوق الصوتية-يمكن أن يقلل من تعبير ACE2 في أنسجة الرئة. أشارت النتائج المبلغ عنها إلى انخفاض تعبير ACE2 بعد العلاج وقدمت أدلة أولية تدعم جدوى توصيل الحمض النووي بمساعدة الموجات فوق الصوتية -في الرئة. تظل هذه الأساليب في مرحلة تجريبية، وهناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحديد كفاءة التوصيل، وخصوصية الأنسجة، ومتانة إسكات الجينات، والسلامة.
دور نماذج NHP في تطوير سيرنا
يتطلب تطوير علاجات siRNA التقييم عبر مراحل متعددة، بدءًا من التصميم الجزيئي وتحسين التوصيل إلى تقييم الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية والتوزيع الحيوي وتقييم السلامة. يمكن أن توفر دراسات NHP جسرًا انتقاليًا مهمًا بين دراسات القوارض والتطور السريري، خاصة عندما تؤثر اختلافات الأنواع في البيولوجيا المستهدفة أو توزيع الأنسجة أو الاستجابات المناعية على تفسير النتائج قبل السريرية.
وفي الوقت نفسه، يجب أن يتم تصميم دراسات NHP حول أسئلة تطوير محددة بدلاً من استخدامها كبديل مباشر لنماذج المراحل- السابقة. تعتمد الأنواع المناسبة ونموذج المرض وطريق الإدارة ونقاط النهاية واستراتيجية أخذ العينات على آلية العمل ومنصة التسليم والأنسجة المستهدفة والتطبيق السريري المقصود.
قد يساعد التطوير المستمر لتقنيات التوصيل، جنبًا إلى جنب مع -دراسات علم الأدوية NHP المصممة جيدًا، في معالجة بعض التحديات الرئيسية في تطوير siRNA. يمكن أن يوفر دمج PK/PD، والتوزيع الحيوي، والمؤشرات الحيوية الجزيئية، ونقاط النهاية الترجمية الأخرى تقييمًا أكثر شمولاً للعلاقة بين التعرض لـ siRNA، وتسليم الأنسجة، والمشاركة المستهدفة، والاستجابة الدوائية.
