تمثل السمنة تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا وعامل خطر مهمًامرض السكري من النوع 2وأمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من الحالات المزمنة. أصبحت العلاجات المعتمدة على GLP-1 نهجًا علاجيًا مهمًا لإدارة السمنة ومرض السكري من النوع الثاني. كما أن تأثيرها على استقلاب الجلوكوز والشهية وتوازن الطاقة جعلها منطقة نشطة لتطوير الأدوية قبل السريرية.
ما هي العلاجات المعتمدة على GLP-1؟
الجلوكاجون-مثل الببتيد-1 (GLP-1) هو هرمون إنكريتين يشارك في تنظيم استقلاب الجلوكوز وتوازن الطاقة. بعد تناول الطعام، يساهم GLP-1 في إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز، ويمنع إفراز الجلوكاجون، ويؤخر إفراغ المعدة، ويعزز الشبع.
تحاكي منبهات مستقبلات GLP-1 نشاط GLP-1 الداخلي ويمكن أن تنتج تأثيرات دوائية مستدامة. اعتمادًا على المنتج، يمكن إعطاء هذه العلاجات عن طريق الحقن تحت الجلد أو عن طريق الفم. ومن الأمثلة على ذلك إكسيناتيد، وليراجلوتيد، ودولاجلوتايد، وسيماجلوتيد.
الفوائد المحتملة للعلاجات GLP-1
يمكن لمنبهات مستقبلات GLP-1 تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم وتعزيز فقدان الوزن بشكل مفيد سريريًا لدى المرضى المناسبين. اعتمادًا على الدواء المحدد وعدد المرضى، أظهرت بعض العلاجات المعتمدة على GLP-1 أيضًا فوائد للقلب والأوعية الدموية.
تمتد التأثيرات الدوائية لتنشيط مستقبل GLP-1 إلى ما هو أبعد من تنظيم الجلوكوز. تساهم التغيرات في الشهية وإفراغ المعدة وتناول الطاقة في تأثيراتها على وزن الجسم. ومع ذلك، فإن ملف الفعالية والسلامة يختلف بين المركبات الفردية، ويجب تقييم الفوائد المحتملة بناءً على السياق العلاجي والسريري المحدد.
اعتبارات السلامة والتنمية
تعد الأحداث الضائرة في الجهاز الهضمي، بما في ذلك الغثيان والقيء والإسهال والإمساك وعدم الراحة في البطن، من بين التأثيرات الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها لمنبهات مستقبلات GLP-1. تعتمد المخاطر المحتملة الأخرى على الدواء المحدد وعدد المرضى وقد تشمل الأحداث المتعلقة بالمرارة والتهاب البنكرياس وردود الفعل السلبية الأخرى.
وبالتالي فإن تطوير العلاجات المستندة إلى GLP-1-يتطلب تقييمًا شاملاً للحركية الدوائية والديناميكا الدوائية ونقاط النهاية المتعلقة بالفعالية والسلامة. تعد الدراسات قبل السريرية جزءًا مهمًا من هذه العملية، خاصة عند تقييم علاقات التعرض والاستجابة وتأثيرات المركب المرشح على نقاط النهاية الأيضية والفسيولوجية.
لماذا ترتبط الرئيسيات غير البشرية بأبحاث GLP-1؟
يمكن أن توفر الرئيسيات غير البشرية (NHPs) معلومات ترجمة مفيدة أثناء التطوير قبل السريري للعلاجات المستندة إلى GLP-1. يمكن أن تكون أوجه التشابه بينها وبين البشر في علم التشريح، وعلم وظائف الأعضاء، والتمثيل الغذائي، وبيولوجيا الغدد الصماء ذات أهمية خاصة عند تقييم العلاجات التي تستهدف المسارات الأيضية.
يمكن استخدام نماذج NHP لدراسة التأثيرات الدوائية على عوامل مثل وزن الجسم وتناول الطعام وتنظيم الجلوكوز وحساسية الأنسولين والمؤشرات الحيوية الأيضية الأخرى. اعتماداً على النموذج وأهداف الدراسة، يمكن دمج هذه التقييمات مع قياسات PK/PD لتوصيف العلاقة بين التعرض للأدوية والاستجابة الدوائية.
يمكن لـ NHPs أيضًا تطوير أنماط أيضية ذات صلة بالسمنة البشرية ومرض السكري، بما في ذلك زيادة وزن الجسم، وضعف تنظيم الجلوكوز، ومقاومة الأنسولين. وهذا يجعل نماذج NHP المختارة بشكل مناسب مفيدة لتقييم العلاجات المرشحة في سياق فسيولوجي قد يوفر معلومات تكميلية لدراسات القوارض.
دراسات NHP في تطوير GLP-1 قبل السريرية
يعتمد الاستخدام المناسب لنقاط الصحة الوطنية على مسألة التطوير المحددة. يتم إجراء الفحص -المراحل المبكرة بشكل عام باستخدام الأنظمة المختبرية والنماذج الحيوانية الأصغر حجمًا، بينما يمكن لدراسات NHP أن توفر معلومات إضافية عندما يصبح علم الأدوية -الخاص بالأنواع، أو مدى صلتها بالترجمة، أو تقييم PK/PD المتكامل مهمًا.
قد تتضمن دراسة NHP المصممة جيدًا -قياسات طولية لوزن الجسم، وتناول الطعام، ومعلمات الجلوكوز والأنسولين، والحركية الدوائية، والمؤشرات الحيوية للديناميكية الدوائية. يمكن أن تساعد نقاط النهاية هذه في تحديد حجم ومدة الاستجابة الدوائية ودعم اختيار الجرعة للتطوير اللاحق.
يجب أن تكون أبحاث NHP مكملة للنماذج قبل السريرية الأخرى بدلاً من استبدالها. ينبغي تحديد اختيار الأنواع، والنموذج الأيضي، ومدة الدراسة، ونقاط النهاية، ونظام الجرعات وفقًا لآلية العمل، وطريقة الدواء، وأهداف التطوير المحددة.
خاتمة
أصبحت العلاجات المعتمدة على GLP-1 فئة مهمة من علاجات السمنة ومرض السكري من النوع الثاني. يتطلب تطويرها مجموعة من التقييمات الدوائية والتمثيل الغذائي وPK/PD وتقييمات السلامة عبر النماذج قبل السريرية المناسبة.
يمكن أن توفر دراسات NHP بيانات ترجمة قيمة عندما يتطلب السؤال العلمي التقييم في الأنواع ذات الخصائص الفسيولوجية والتمثيل الغذائي ذات الصلة بالبشر. عند دمجها بشكل مناسب مع الأساليب ما قبل السريرية الأخرى، يمكن أن تساعد أبحاث NHP في تحديد علاقات التعرض-والاستجابة والتأثيرات الأيضية والخصائص الدوائية الأخرى لعلاجات GLP-1 الناشئة.
اتصل بشركة بريسيس للتكنولوجيا الحيوية
