في مجال تطوير الأدوية المسكنة، هناك حقيقة لا مفر منها على نحو متزايد:الأدوية المرشحة التي "تبدو فعالة" في النماذج الحيوانية تفشل في كثير من الأحيان بمجرد دخولها التجارب السريرية البشرية.
لا تكمن المشكلة في التصميم الجزيئي فحسب، أو في اختيار الهدف، أو حتى في البروتوكولات السريرية نفسها. يشير عدد متزايد من التحليلات بأثر رجعي إلى عامل-تم التغاضي عنه منذ فترة طويلة:كيف يتم تعريف الألم وقياسه في المرحلة قبل السريرية.
1. الألم هو أكثر بكثير من مجرد مقياس بسيط
في العديد من النماذج التقليدية قبل السريرية، غالبًا ما يتم تبسيط الألم إلى عدد قليل من الأرقام:
- زمن استجابة اللوحة الساخنة-.
- ذيل-زمن انتقال النقر
- عتبة التحفيز الميكانيكي
- بضع درجات على مقياس التصنيف السلوكي
وقد دعمت هذه المقاييس، المستخدمة على نطاق واسع في نماذج القوارض، منطق تطوير جيل من مسكنات الألم. ولكن هنا تكمن المشكلة:هذه المؤشرات تقيس "المنعكس" وليس "تجربة الألم".
في البيئة السريرية-الحقيقية، لا يكون الألم ظاهرة -أحادية البعد أبدًا. ويشمل في وقت واحد:
- المكونات الحسية(شدة التحفيز، العتبة)
- تأثير المحرك(ضعف الحركة، تغيرات في الوزن-التحمل)
- الاستجابات العاطفية(القلق، النفور، التجنب)
- الجوانب المعرفية والذاكرة(تجنب الأماكن المشروطة، والتأثير على المدى الطويل-)
عندما نعزل ونقيس جزءًا صغيرًا فقط من هذه التجربة ونتوقع منها التنبؤ بمجمل الألم البشري، فإننا نمهد الطريق للفشل.
2. الفجوة الانتقالية: لماذا لا تعني عبارة "فعال في الحيوانات" "فعال في البشر"
إن إلقاء نظرة على العديد من برامج الأدوية الفاشلة يكشف عن مشكلة هيكلية متكررة:
تتحقق المرحلة قبل السريرية من صحة الاستجابة "المنعكسة-المحفزة"، بينما يجب أن تعالج المرحلة السريرية قرار "الإدراك-العاطفة-".
خلال التجارب على الحيوانات، قد ينجح المرشح المسكن في:
- زيادة الكمون استجابة التحفيز الحراري
- تحسين درجة سلوكية محددة
- حقق أداءً جيدًا في ظل التحفيز الحاد-على المدى القصير
ولكن عندما ينتقل إلى العيادة، غالبًا ما يفشل نفس الدواء في تحسين حالة المريض:
- مستويات الحركة والنشاط اليومي
- جودة النوم
- الألم-الاضطراب العاطفي المرتبط
- جودة الحياة بشكل عام-على المدى الطويل
هذا لا يعني بالضرورة أن الدواء "عديم الفائدة". على الأرجح يعني ذلكوفي المرحلة ما قبل السريرية، فشلنا في اختبار الأبعاد ذاتها التي كان من الضروري أن تكون فعالة فيها.
3. تطور نماذج الألم: من نقاط النهاية الفردية إلى التوصيف النظامي
خلال السنوات القليلة الماضية، ظهر اتجاه واضح في أبحاث الألم:ويتحول التقييم من نقاط النهاية الفردية إلى مجموعة نظامية متعددة الأبعاد من نقاط النهاية.
المنطق وراء هذا التحول واضح ومباشر:
- الألم ليس حدثا مؤقتا بل حالة مستمرة.
- يعيد الألم تشكيل الأنماط السلوكية، وليس فقط إثارة ردود الفعل.
- تحدد المكونات العاطفية والذاكرة للألم خطر تحوله إلى مزمن.
ونتيجة لذلك، بدأ المزيد والمزيد من فرق البحث والتطوير في التركيز على:
- التغيرات السلوكية العفوية(بدلاً من الاستجابات السلبية للمحفزات)
- أنماط تحمل المحرك والوزن-(لقياس التأثير الوظيفي)
- التجنب والتعلم المشروط(لتقييم العاطفة والذاكرة)
- الإشارات الفسيولوجية العصبية(تخطيط كهربية الدماغ، والرنين المغناطيسي الوظيفي، وغيرها من المؤشرات الحيوية القابلة للترجمة)
لا يتعلق الأمر بـ "زيادة التعقيد التجريبي" في حد ذاته؛ فهو يقع في حواليتقليل احتمال فشل الترجمة.
4. لماذا تكتسب النماذج غير -الرئيسية البشرية (NHP) أهمية كبيرة
خلال هذا التحول، أهميةنماذج غير-من الرئيسيات البشرية (NHP).أصبح واضحا بشكل متزايد.
الأسباب واضحة:
- هيكل الجهاز العصبي المركزي لديهم أقرب بكثير إلى البشر.
- استجاباتهم السلوكية والعاطفية أكثر تعقيدًا واستقرارًا.
- فهي تسمح بإجراء تقييمات مستمرة-طويلة الأمد تحاكي السيناريوهات السريرية بشكل أوثق.
إنها تدعم تقييم نقاط النهاية المتقدمة مثل تعبيرات الوجه (مقاييس الكشر) والتعلم المشروط.
والأهم من ذلك،تقوم نماذج NHP بتحويل "الألم" من رد فعل سلبي إلى حالة يمكن ملاحظتها وتوصيفها بشكل منهجي.
وهذا يسمح للباحثين بالانتقال إلى ما هو أبعد من السؤال:
- "هل يتفاعل الحيوان مع التحفيز؟"
- وابدأ بالسؤال:
- "هل غيّر الألم سلوكه،-وصنع القرار، والإيقاعات اليومية؟"
ويمثل هذا ترقية أساسية في التقييم قبل السريري.
5. نموذج جديد: من حجب إشارات الألم إلى التحسين الحقيقي للوظيفة
إن الأسئلة الأساسية التي تدفع إلى البحث والتطوير في مجال المسكنات تتغير.
ركزنا في الماضي على:
- هل رفع الدواء عتبة الألم؟
- هل أدى إلى تقصير وقت رد الفعل؟
الآن، تركز البرامج الرائدة على:
- هل يحسن الحركة والنشاط؟
- هل يقلل ذلك من سلوكيات التجنب المرتبطة بالألم-؟
- هل يخفف العبء العاطفي السلبي للألم؟
- هل هو فعال ضد الطبيعة المتعددة الأوجه للألم المزمن؟
هذه الأسئلةلا يمكن الرد عليها من خلال نقطة نهاية واحدة.إنها تتطلب نظامًا بيئيًا لتقييم الألم يعكس الواقع السريري.
6. إعادة النظر في تقييم الألم هي إعادة النظر في إدارة المخاطر
عندما يصل برنامج المسكن إلى مرحلة تطور حرجة، فإن التقييم الأكثر أهمية لا يتعلق في الغالب بإنتاج "نتيجة إيجابية أخرى". يتعلق الأمر بالسؤال:
- هل نقوم بقياس نقاط النهاية التي تهم المرضى حقًا؟
- هل نقاط النهاية هذه قابلة للترجمة والتفسير سريريًا؟
- إذا فشل الدواء، فهل سيوفر هذا الفشل معلومات قيمة؟
ومن هذا المنظور،ترقية الخاص بكنموذج الألم قبل السريريلا تعد هذه زيادة في التكلفة-إنها تمرين على تحميل المخاطر وتخفيفها.
الأفكار النهائية
إن صعوبة تطوير مسكنات جديدة لا تنبع فقط من تعقيد الهدف ولكن أيضًا من كيفية فهمنا وقياسنا للألم نفسه.
عندما نبدأ في التعامل مع الألم باعتبارهحالة مستمرة متعددة الأبعاد ومتكاملة بعمق مع السلوك والعاطفةيجب أن يتطور منطق تصميم الدراسة قبل السريرية وفقًا لذلك.
ربما يكون هذا التطور هو الخطوة الأكثر أهمية التي يجب على الجيل القادم من البحث والتطوير في مجال المسكنات اتخاذها.
