الجسيمات النانوية الدهنية هي جزيئات صغيرة مصنوعة من الدهون، وهي جزيئات يمكن أن تشكل أغشية بيولوجية. يمكن استخدام الجسيمات النانوية الدهنية لتوصيل المواد الوراثية، مثل DNA أو RNA، إلى الخلايا للعلاج الجيني. العلاج الجيني هو تقنية تهدف إلى علاج الأمراض أو الوقاية منها عن طريق تعديل جينات الخلايا.
لماذا نستخدم الجسيمات النانوية الدهنية في العلاج الجيني؟
يتمتع العلاج الجيني بإمكانات كبيرة لعلاج أمراض مختلفة، مثل الأمراض المعدية والسرطان والاضطرابات الوراثية. ومع ذلك، فإن توصيل المادة الوراثية إلى الخلايا ليس بالأمر السهل، لأنها يمكن أن تتحلل بواسطة الإنزيمات، أو يرفضها الجهاز المناعي، أو محاصرة داخل الإندوسومات (حجيرات غشائية مرتبطة داخل الخلايا). ولذلك، يجب حماية المواد الجينية ونقلها عن طريق نظام توصيل يمكنه التغلب على هذه العوائق.
تعد الجسيمات النانوية الدهنية واحدة من أكثر أنظمة التوصيل الواعدة للعلاج الجيني، لأنها تتمتع بالعديد من المزايا:
يمكنهم حماية المادة الوراثية من التدهور والتعرف المناعي.
يمكنها الاندماج مع أغشية الخلايا وإطلاق المواد الوراثية في السيتوبلازم.
ويمكن تصميمها لاستهداف خلايا أو أنسجة معينة عن طريق تعديل خصائص سطحها.
ويمكن إنتاجها بسهولة وتوسيع نطاقها للاستخدام السريري.
تتميز بسمية ومناعة منخفضة مقارنة بالنواقل الفيروسية، والتي تعد نظام توصيل شائع آخر للعلاج الجيني.
كيف تعمل الجسيمات النانوية الدهنية في العلاج الجيني؟
تتكون الجسيمات النانوية الدهنية من أنواع مختلفة من الدهون، مثل الدهون الكاتيونية، والدهون المساعدة، والدهون المصهرية، والدهون المتعددة البولي إيثيلين. تحتوي الدهون الكاتيونية على شحنة موجبة يمكن أن ترتبط بالشحنة السالبة للمادة الوراثية، وتشكل مركبًا يسمى ليبوبليكس. تساعد الدهون المساعدة على تثبيت الليبوبلكس وتعزيز كفاءة توصيله. تساعد الدهون المنصهرة على دمج الجسيمات الدهنية النانوية مع غشاء الخلية وإطلاق المادة الوراثية في السيتوبلازم. تحتوي الدهون المشبعة على سلسلة من البولي إيثيلين جلايكول (PEG) متصلة بها، والتي يمكنها حماية الجسيمات الدهنية النانوية من الجهاز المناعي وإطالة وقت دورانها في الدم.
يمكن إعطاء الجسيمات الدهنية النانوية بطرق مختلفة، مثل الحقن في الوريد أو الحقن العضلي أو الاستنشاق أو التطبيق الموضعي. بمجرد وصولهم إلى الموقع المستهدف، يتفاعلون مع غشاء الخلية ويوصلون المادة الوراثية إلى الخلية. تدخل المادة الوراثية بعد ذلك إلى النواة وتقوم إما باستبدال الجين المعيب أو إصلاحه، أو التعبير عن بروتين علاجي.
ما هي بعض الأمثلة على الجسيمات النانوية الدهنية للعلاج الجيني؟
تم استخدام الجسيمات النانوية الدهنية بنجاح لتوصيل أنواع مختلفة من المواد الوراثية، مثل mRNA، وsiRNA، والحمض النووي البلازميدي، وCRISPR-Cas9. بعض الأمثلة على الجسيمات النانوية الدهنية للعلاج الجيني هي:
أونباترو:هذا هو أول دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) يعتمد على الجسيمات الدهنية النانوية- لعلاج الداء النشواني الوراثي المتواسط بالترانسثيريتين (hATTR)-، وهو مرض وراثي نادر يسبب تلف الأعصاب وقصور القلب. يقوم Onpattro بتوصيل siRNA الذي يعمل على إسكات جين الترانسثيريتين المتحول (TTR)، مما يقلل من إنتاج بروتين TTR غير الطبيعي الذي يشكل رواسب الأميلويد في الأنسجة.
BNT162b2:هذا أحد لقاحات فيروس كورونا-19 التي طورتها شركة Pfizer وBioNTech، والذي يستخدم الجسيمات الدهنية النانوية لتوصيل mRNA الذي يشفر البروتين الشوكي لـ SARS-CoV-2، وهو الفيروس الذي يسبب فيروس كورونا (COVID-19). يوجه mRNA الخلايا إلى إنتاج بروتين سبايك، مما يؤدي إلى استجابة مناعية ضد الفيروس.
CTX001:يعد هذا علاجًا تجريبيًا لتعديل الجينات-لعلاج مرض الثلاسيميا بيتا- ومرض الخلايا المنجلية، وهي اضطرابات دم وراثية تؤثر على إنتاج الهيموجلوبين ووظيفته. يستخدم CTX001 الجسيمات الدهنية النانوية لتوصيل CRISPR-Cas9، وهي أداة جزيئية يمكنها قطع الحمض النووي وتحريره. يستهدف CRISPR-Cas9 ويصحح الجين الذي ينظم تعبير الهيموجلوبين الجنيني، مما يزيد من مستوياته ويقلل من أعراض الأمراض.
ما هي بعض التحديات والاتجاهات المستقبلية للجسيمات الدهنية النانوية للعلاج الجيني؟
أظهرت الجسيمات الدهنية النانوية نتائج واعدة جدًا في العلاج الجيني، ولكنها تواجه أيضًا بعض التحديات والقيود، مثل:
تحسين حجمها وشكلها وشحنتها وتكوينها لتحقيق كفاءة وخصوصية توصيل عالية.
التحكم في التوزيع الحيوي والحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لتجنب-التأثيرات والسمية.
فهم تفاعلاتها مع السوائل البيولوجية والخلايا والأنسجة لتقليل الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها والآثار الجانبية.
تطوير طرق موحدة لتوصيفها وصياغتها ومراقبة جودتها لضمان سلامتها وفعاليتها.
ومن خلال توسيع نطاق تطبيقاتها لتتجاوز علاجات الكبد-التي تستهدف الأعضاء والأمراض الأخرى.
للتغلب على هذه التحديات وتطوير الجسيمات الدهنية النانوية للعلاج الجيني، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث من أجل:
استكشف أنواعًا جديدة من الدهون والمواد الشبيهة بالدهون-التي يمكنها تحسين الاستقرار والوظيفة والتوافق الحيوي للجسيمات الدهنية النانوية.
التحقيق في الآليات والعوامل التي تؤثر على تكوين وتوصيل وإطلاق الجسيمات الدهنية النانوية وحمولتها الجينية.
استغلال الهالة الجزيئية الحيوية للجسيمات الدهنية النانوية، وهي طبقة البروتينات والجزيئات الأخرى التي تمتص على سطحها في البيئات البيولوجية، لتعديل استهدافها وأدائها.
صمم جسيمات دهنية نانوية ذكية وسريعة الاستجابة يمكنها الإحساس بالمحفزات المختلفة والتكيف معها، مثل الرقم الهيدروجيني أو درجة الحرارة أو الإنزيمات أو الضوء.
الجمع بين الجسيمات الدهنية النانوية والتقنيات الأخرى، مثل الآلات النانوية، أو أجهزة الاستشعار الحيوية، أو الذكاء الاصطناعي، لإنشاء منصات جديدة ومتطورة للعلاج الجيني.
تعد الجسيمات النانوية الدهنية تقنية جديدة ومتعددة الاستخدامات لتوصيل الجينات للتطبيقات السريرية. ومن خلال تسخير إمكاناتها والتصدي للتحديات التي تواجهها، يمكن للجسيمات الدهنية النانوية أن تمهد الطريق لعلاجات جينية أكثر فعالية وشخصية لمختلف الأمراض.
