نشرت مجموعة عمل سلامة الأوليجونوكليوتيدات (OSWG)، التي تمثلها شركات الأدوية الرائدة مثل AstraZeneca وNovo Nordisk وCardior Pharmaceuticals وAlnylam Pharmaceuticals، مؤخرًا ورقة بيضاء شاملة تركز على دراسات الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإخراج (ADME) للأدوية الأوليجونوكليوتيدات (ONs).
إن ONs، وهي فئة متنوعة من الأدوية تتألف من سلاسل أحادية أو مزدوجة السلسلة من الأوليجونوكليوتيدات المصنعة كيميائيًا، تتراوح عادةً من ريبونوكليوتيدات أو ديوكسي ريبونوكليوتيدات، تحمل وعدًا علاجيًا كبيرًا. تعمل من خلال تفاعلات اقتران القواعد واتسون-كريك مع تسلسلات النوكليوتيدات المستهدفة، وبالتالي تتدخل في العمليات الخلوية الحاسمة مثل التعبير الجيني والترجمة لتصحيح المخالفات البروتينية المرتبطة بالمرض. يشمل هذا النهج العلاجي مجموعة من ONs، بما في ذلك الأوليجونوكليوتيدات المضادة للحس (ASOs)، والحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNA)، والحمض النووي الريبي الميكروي (miRNA)، والحمض النووي الريبي المنشط الصغير (saRNA)، والأبتامرات، والريبوزيمات، من بين أمور أخرى، مع استخدام ASOs وsiRNA بشكل شائع.
على الرغم من وفرة المبادئ التوجيهية المتعلقة بدراسات الحركية الدوائية، فإن خصوصيات ONs تتطلب استراتيجيات مخصصة، حيث تفشل المبادئ التوجيهية التقليدية غالبًا في معالجة خصائصها الفريدة. واستجابة لهذه الفجوة، حددت مجموعة عمل OSWG استراتيجيات متخصصةبحث ADMEاستراتيجيات تهدف إلى تعزيز أفضل الممارسات في تطوير الشبكات العصبية الاصطناعية.
أولا: الامتصاص
تظهر ONs خصائص مميزة من حيث الوزن الجزيئي والشحنة والمحبة للماء، مما يستلزم دراسة متأنية في تصميم الدراسة. تتنوع طرق إعطاء ONs، بما في ذلك الوريد (IV)، وتحت الجلد (SC)، وداخل القراب الشوكي (IT)، وداخل البطين الدماغي (ICV)، والاستنشاق، والحقن داخل الجسم الزجاجي (IVT).
1. دراسات الحركية الدوائية بجرعة واحدة:
إجراء منفصلدراسات الحركية الدوائية بجرعة واحدةغالبًا ما يكون من الضروري لجزيئات ONs الجديدة إنشاء ارتباطات حاسمة بين تركيزات الأدوية في الدم/السائل النخاعي والأنسجة. ومع ذلك، قد تلغي المنصات ذات البيانات الخلفية القوية الحاجة إلى دراسات حركية حركية منفصلة، نظرًا للتشابه في خصائص ADME بين المركبات داخل نفس المنصة.
يتماشى اختيار طريق الإدارة مع الطريق السريري المقصود، مما يستلزم إجراء دراسات حركية دوائية غير سريرية للجرعات الوريدية للطرق السريرية غير الوريدية لتقييم التوافر البيولوجي المطلق.
يعكس اختيار الجرعة الجزيئات الصغيرة، ويشتمل على اعتبارات مثل الجرعات النشطة دوائياً في النماذج الحيوانية، أو القياس بين الأنواع، أو نطاقات الجرعات السريرية.
يتماشى اختيار الأنواع الحيوانية لدراسات الحركية الدوائية مع الدراسات الدوائية والسمية، والتي تشمل عادةً القوارض والقردة. تكفي دراسات الحركية الدوائية أحادية الجنس، مع تقييم الاختلافات بين الجنسين في دراسات السموم اللاحقة التي تتناول جرعات متكررة.
2. دراسات PK/TK بجرعات متكررة:
يوصى به في كل من دراسات السموم غير الخاضعة لمعايير GLP والمتبعة لمعايير GLP،دراسات PK/TK بجرعات متكررةتتبع مبادئ مشابهة للجزيئات الصغيرة/البيولوجيا. يمكن لبيانات PK/TK لليوم الأول أن تحل محل دراسات PK ذات الجرعة الواحدة، مما يوفر مزايا في الوقت والتكلفة وتوفير الحيوانات.
تتوافق متطلبات دراسات الحركية الدوائية للجرعة المتكررة، بما في ذلك طرق الإدارة، والجرعات، واختيار الأنواع، ومصفوفات العينة، والأساليب التحليلية، مع الحركية الدوائية للجرعة الواحدة.
يعد أخذ نصف عمر الأنسجة ونقاط وقت أخذ العينات والعلاقات المتناسبة مع الجرعة أمرًا حيويًا في دراسات PK/TK للجرعة المتكررة، إلى جانب الكشف عن الأجسام المضادة للأدوية (ADA) عند الإشارة إليها.
ثانياً. التوزيع
تهدف تجارب التوزيع إلى توضيح تعرض الأنسجة والأعضاء، وإبلاغ السمية المحتملة للأعضاء المستهدفة وتكرار الجرعات.
1. اختبارات ربط بروتين البلازما (PPB) في المختبر:
تكشف اختبارات PPB عن خصائص ارتباط فريدة لـ ONs ببروتينات البلازما، مما يؤثر على اختراق الأنسجة والنشاط الدوائي. تؤثر التعديلات على ONs بشكل كبير على ارتباط PPB، مع مراعاة الاختلافات بين الأنواع وطرق الإدارة.
2. دراسات توزيع الأنسجة الحية:
على عكس المواد البيولوجية التقليدية، تُجرى دراسات توزيع الأنسجة للـONs في وقت مبكر، أثناء اختيار المرشحين، لتقييم فعالية التوصيل. يعكس تصميم الدراسة الأدوية الجزيئية الصغيرة، مما يستلزم الاختيار الدقيق للأنواع والجرعات ونقاط وقت أخذ العينات.
3. طرق التحليل وجمع الأنسجة:
إن التأهيل وليس التحقق من الصحة يكفيان لأساليب الكشف عن تركيزات الأدوية في دراسات توزيع الأنسجة. وتمتد اعتبارات اكتساب الأنسجة إلى الاختلافات في الاتساق بين الحيوانات المختلفة والاختيار بين أساليب وضع العلامات الإشعاعية وغير الإشعاعية.
4. اعتبارات خاصة:
بالنسبة لـ ONs و LNPs المترافقة، يعد التقييم الشامل لتوزيع الأنسجة أمرًا ضروريًا، بما في ذلك فحص المستقلبات ومكونات التركيبة الجديدة.
وفي الختام، فإن الورقة البيضاء التي أعدتها مجموعة عمل النظام الأساسي للعمل الدوائي تشكل معلماً حاسماً في تعزيز فهم وتنفيذ أفضل الممارسات في توصيف ADME لأدوية ONs، وتقدم رؤى قيمة حول عمليات الامتصاص والتوزيع الضرورية لتطوير الأدوية بنجاح.
